21-三体综合征,又称唐氏综合征,由人类21号染色体全部或部分三体引起,是最常见的出生缺陷,新生儿患病率约为0.1%。患者多表现为智力低下,累及全身多系统的功能障碍,尤其是心血管、神经和肌肉骨骼系统。由于工作压力和孕妇年龄的增高,以及辅助生殖技术的应用,其发病率还有进一步升高的趋势。21-三体综合征患者往往没有自我照顾的能力,给患者家庭和社会带来较大负担。目前尚无针对21-三体综合征的有效治愈方法,因此产前筛查对于21-三体综合征的早期发现和干预非常重要。目前临床上常用的产前筛查手段主要是将孕妇年龄、胎儿颈部半透明层超声检查、以及多种孕早期和孕中期血清标志物等检测指标整合成多种筛查方案,在孕早期或中期进行21-三体综合征妊娠风险的筛查评估。常用的血清标志物包括人绒毛膜促性腺激素β亚单位、妊娠相关血浆蛋白A、甲胎蛋白和未结合雌三醇等。当这些产前筛查检测预测胎儿为21-三体综合征高风险时,还需要利用更为侵入性的检测手段进行进一步的临床诊断,如采取羊膜穿刺术或绒毛取样术,对胎儿进行核型分析。但是侵入性检测具有一定的流产风险,迫使人们寻找更加安全无创的检查方式。基因组学的发展促进了无创产前检测的发展,该方法通过对从母体血液样本中分离的胎儿细胞游离DNA进行测序来实现。虽然该无创产前检测有敏感性高（99%）、假阳性率低（1%）的优点,但是母体血液循环中的胎儿细胞游离DNA来源于胎盘滋养层细胞,不能完全代表胎儿的DNA,且该方法有周期长、检测失败率高、经济成本高等缺点,限制了其在临床的广泛应用。尿液作为临床检验样本的主要来源之一,具有可无创、简便快速及大量获取的优点。在健康个体中,约70%的尿液蛋白质或多肽来自于肾脏和泌尿道,30%的蛋白质或多肽来自于肾小球对血液的超滤。已有研究在正常尿液中共鉴定出6085种蛋白质,与这些蛋白质来源相关的组织遍布全身各个器官,尿液高表达蛋白主要来源于脑,其次是结肠和胃等。因此尿液不仅可反映来自泌尿生殖系统的生物信息,也可反映来自其他远处器官甚至全身的状况。目前尿液蛋白已被用于膀胱癌、胰腺炎、帕金森病等疾病的生物标志物研究。有研究表明,孕21-三体综合征胎儿孕妇的尿多肽谱和尿代谢谱与染色体正常胎儿的孕妇显著不同。在这些研究背景之下,尿液蛋白质组为无创诊断提供了一个新的研究平台。在此,为了寻找21-三体综合征的无创筛查候选生物标志物,我们对孕妇尿液进行了蛋白质组分析。我们使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析了19名怀有21-三体综合征胎儿的孕妇（28～44岁）和22名怀有正常核型胎儿的健康孕妇（27～42岁）的孕中期尿液样本的蛋白质组。在21-三体综合征组和健康组之间鉴定出53种差异表达蛋白,其中大部分与胚胎发育有关。其中TIMP2和LAMP2的两蛋白组合在区分21-三体综合征组与健康对照组时,受试者操作特征曲线（ROC）下的面积为0.82（95%置信区间,0.69至0.95）,灵敏度为74%,特异度为82%。此外,将孕周跨度缩窄到19至20周时,TIMP2和LAMP2的两蛋白组合区分21-三体综合征组与健康对照组的性能有所提升,可对所有样本正确区分。因此,TIMP2和LAMP2有望成为21-三体综合征的尿液无创筛查候选标志物,但还需进一步在更大样本中进行验证。同时,本研究所鉴定到的21-三体综合征胎儿母体尿液差异表达蛋白,亦有助于我们进一步了解21-三体综合征的病理过程。