组合化学更确切的称为组合科学,是将化学合成、计算机辅助、高通量筛选、大数据统计、模型建立与应用等多门学科有效结合的一门科学。它的平行合成、分析纯化和高通量筛选等技术已经得到了广泛的应用。纳米科技更是近期研究的热点,独特的尺寸效应赋予了纳米材料与常规材料不同的性能。将纳米材料与组合化学技术相结合,则可以加速纳米新材料的研发速度,缩短纳米催化剂的优化时间,快速的筛选和优化功能性纳米材料。本论文第一部分采用纳米组合化学的方法,以金纳米颗粒为基质,对其表面功能化修饰,深入探讨了PFOS分子的去除机制。并引入了一种新的F-F作用力,综合比较了它与传统的电荷作用力和疏水作用力在PFOS去除过程中所发挥的作用。论文第二部分阐述了组合化学对种治疗非小细胞肺癌先导化合物多药效参数的快速优化策略。展现了组合化学和高通量筛选的高效性,实用性等特点。环境的破坏与修复是目前社会可持续发展的重要制约因素。对现有的环境污染物进行彻底的清除是环境修复过程中重要的一环。联合国环境规划署在2009年对《持久性有机污染物名录》进行了重新修订,具有8个碳链长度的全氟类化合物PFOS/A被列为可持续性有机污染物。但是在此前,PFOS和其前驱物质已经生产了有半个世纪之久,已经有大量的PFOS进入环境乃至各种生物体内,且PFOS极其稳定,所以PFOS的污染问题一直在持续着。由于其稳定性和生物累积性,在全球很多自然的开放水域都检测出PFOS的存在。不光是在开放的水域中,在人的食物饮品甚至人体内也发现了PFOS的存在。PFOS在体内的累积会引起一些显著性的毒性包括：抑制免疫系,影响线粒体代谢,肝细胞和生殖细胞损伤,降低繁殖与生育能力,影响胎儿的晚期发育,改变基因表达,酶活性干扰,破坏细胞膜结构,改变甲状腺功能等等。由于PFOS极强的稳定性,常用的用来处理污染物的简单氧化还原和微生物降解等方法是不能有效的去除PFOS的。疾病的发生与治疗则是人类可持续发展的重要因素,其中对各种疾病治疗药物的先导物优化是关键步骤。先导化合物(Lead Compound)是一种从大量的候选化合物中经过特定的生物筛选,发现和选定的具备某种药物活性的新型化合物。其特点是：具备新颖的化学结构,能够进行衍生化并存在改变结构进一步发展的潜力,可被用作研究模型,并且经过一定的结构优化,可以开发出受专利保护的新药品种。新药研发中的第一步往往就是先导化合物的确定。先导化合物一旦被确定下来,就要进入下一步的优化阶段。优化先导化合物的主要步骤有：1)根据药物化学原理提升先导化合物的靶点专一性；提升先导化合物的生物可以利用性,同时优化药物动力性能；进行临床前药物试验。由于先导化合物的自身特点,在其被选择出来之后往往存在着某一或某些缺陷的,比如活性达不到成药要求,毒性较大导致副作用,靶点的选择性不好,药代动力学性质不理想等等。通过一系列的化学修饰对先导化合物进行改造,才能使其成为最终理想的药物。本论文共分为两个部分：第一部分为采用组合化学的方法设计合成一个功能化金纳米颗粒库,对PFOS分子去除机制进行研究,第二部分是采用组合化学方法对抗癌先导化合物噻唑烷酮的水溶性和抗癌活性进行优化第一部分功能化金纳米颗粒库对PFOS分子去除机制的研究由于PFOS对生态环境和生物的影响,其原位检测技术和痕量去除方法的开发势在必行。而为了实现这两项任务,我们需要深入探索PFOS分子与吸附剂分子之间相互作用的一些基本原理。本研究中,我们采用组合化学方法设计合成了一个功能化的金纳米颗粒库,以此作为一个研究PFOS分子与吸附剂分子之间作用力的平台。通过对两者的分子作用机制的了解可以有效的帮助设计具有原位分析功能的纳米探针和高吸附效率的可以用来除去痕量级别PFOS的纳米材料。为了实现这一目的我们首次引入了F-F作用力与静电作用相结合的方法来吸附去除PFOS分子。通过实验得出,F-F作用力在PFOS的去除过程中相比疏水作用,可以表现出更强的作用力。通过设计一个双配体修饰的金纳米颗粒,采用硫辛酸作为小分子与金纳米颗粒的连接剂,将两种不同功能的小分子配体修饰到金纳米颗粒的表面,其中一种是以氨基作为末端,在一定pH条件下氨基可以质子化带正电荷,在吸附过程中与PFOS分子的磺酸基负电端发生电荷作用力。另一种配体则是通过对氨基苯甲酸将全氟烷烃与硫辛酸连接,在吸附过程中主要与PFOS分子的全氟端发生F-F作用力。通过组合化学合成的方法得到了18种功能化的金纳米颗粒,分别进行了TEM、DLS、Zeta potential和表面配体上载量等一系列表征,确保功能化金纳米颗粒的有效合成。并对一定初始浓度的PFOS模拟废液进行吸附筛选实验,通过不同pH条件下的吸附筛选,得到金纳米颗粒表面小分子与PFOS分子吸附作用力的拆分模型,对电荷作用力、疏水作用力和F-F作用力三种作用力的大小进行分析得出,F-F作用是一种强于疏水作用的作用力,同时在一定的全氟烷烃链长度下,其作用力大小是电荷作用力的4倍。可以在PFOS的吸附过程中发挥重要作用。选取两种功能化的金纳米颗粒进行热力学和动力学吸附实验得出,PFOS在金纳米颗粒表面的吸附更符合Freundlich单分子吸附层模型,其相关系数大于0.95。动力学模型实验得出kelectro>kf-f>khydro,静电吸附力的发生速率远高于F-F作用力,而F-F作用力的速率常数是疏水作用力的3倍。该研究结果阐述了在吸附剂与PFOS分子作用过程中广泛存在的两种作用力：静电作用力和疏水作用力与本研究中首次引入的F-F作用力的大小比较,得出F-F作用力作为一种非共价作用力可以在PFOS的去除过程中产生较为稳定的吸附作用,有助于设计具有原位分析功能的纳米探针和高吸附效率的可以用来除去痕量级别PFOS的纳米材料第二部分抗癌先导化合物噻唑烷酮的水溶性和活性的优化由于其持续较低的存活率,肺癌仍然被公认为全球最有威胁的癌症之一。肺癌的治疗药物尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗药物的研发仍然是迫在眉睫。实验室先前报道过一系列噻唑烷酮类化合物可以靶向微管蛋白和热动蛋白来达到杀死肺癌细胞的作用。这些化合物对非小细胞肺癌细胞系(H460)和耐药性非小细胞肺癌细胞系(H460TaxR)表现出良好的抑制效应,其半数有效浓度(EC50)值在1μM左右,同时对人正常纤维细胞表现出较低的毒性(EC50>100μM)。然而这些化合物在水中的溶解度较低限制了其进一步的应用。溶解度是一个化合物是否可以成为候选药物的必要条件。溶解度较差的先导化合物不仅会在体外或体内实验中带来麻烦,还会成为该种先导化合物最终成药的负担。为了优化先导化合物,急需开发一种可以快速有效的对多药效参数进行优化的方法。本论文通过组合化学设计合成了一个可以对噻唑烷酮化合物水溶性和抗癌活性同时优化的化合物库。首先以噻唑烷酮环为母环的结构基础上,对原有的可变基团进行亲水性基团的替代,得到一个具有25种不同结构的化合物库,经过水溶性和抗癌活性的初步筛选发现,有3种化合物的水溶性得到了提升,但是由于改变了其活性基团,造成了抗癌活性的下降,而筛选得到的具有抗癌活性的7种化合物的水溶性没有得到提升。第二轮设计中,在原有化合物中寻找到一个新的可变修饰位点,合成得到10种化合物,经过水溶性和抗癌活性的筛选,发现该位点的甲基取代可以显著地提升化合物整体的水溶性,同时得到了3种具有抗癌活性的化合物,通过对两轮筛选中具有抗癌活性的10种化合物的药效团模拟得出,活性化合物共同特征为具有两个氢键受体区和三个疏水区域,与之前结论相吻合。同时对所得的活性化合物的抗癌活性进一步分析,根据浓度依赖实验得出其抗癌活性相比之前的化合物有了10倍的提升,同时其水溶性也得到了5倍的提升。最终通过两轮筛选得到一种化合物具有5倍的水溶性增加和10倍的抗癌活性增加,达到了对先导化合物水溶性和抗癌活性共同优化的目的。