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肝癌是世界上第五大常见的恶性肿瘤，其病死率排行第三位。其高致死率很大部分原因是由于肝癌细胞的高转移性，发生侵袭转移的肿瘤细胞能在其他部位形成转移瘤，且转移瘤复发迅速，以致手术治疗也无法完全切除体内的肿瘤并最终导致死亡。有大量研究表明，EMT在肿瘤细胞浸润及侵袭转移过程中扮演了重要的角色。而肝细胞核因子4α(HNF4α)在维持肝细胞上皮表型中发挥了重要调节作用，正常细胞发生的EMT进程伴随着HNF4α的下调;另有文献报道，在正常细胞及肝癌细胞中过表达HNF4α会逆转其EMT进程。而我们实验室的另一组实验也证明，在多种肿瘤细胞的EMT进程中都发挥了调控作用的Wnt信号通路也参与调控了肝癌细胞的EMT进程。因此，我们猜测HNF4α可能是通过抑制Wnt信号通路的活性来逆转EMT进程的。
在本篇论文中，我们通过LUC，realtimePCR，westernblot，CoIP，ChIP,免疫荧光和免疫组化等实验技术和研究手段，首次提出在肝癌细胞中HNF4α能够抑制Wnt信号通路活性，并逆转由Wnt信号通路诱发的EMT进程。我们的实验证明，HNF4α的这种抑制作用是通过其与β-catenin竞争性结合TCF4，从而干扰β-catenin对Wnt信号通路靶基因的转录激活功能而实现的;而HNF4α还能够募集转录抑制因子以进一步抑制这些靶基因的转录。由于在肝癌细胞中，Wnt信号通路是通过转录激活EMT相关调控因子，如Slug，Axin2等来诱发EMT过程的，因此，HNF4α对Wnt信号通路靶基因的转录抑制能够逆转这一过程。我们还证实，HNF4α与β-catenin的竞争能够促使后者出核，并定位于细胞膜上，参与上皮细胞间的黏附连接，进一步加强细胞的上皮表型，即HNF4α能从另一方面逆转EMT的表型，促进MET的出现。最后，我们在大鼠肝癌模型中进行了一系列体内实验，进一步证明了以上结论。