目的 观察右美托咪定预处理对异丙酚麻醉新生大鼠大脑发育的远期影响,并探讨其相关的信号通路及分子机制,为围术期婴幼儿麻醉用药提供参考。方法 新生7天的Sprague-Dawley大鼠（雌雄不分）390只,体重10¹5g,随机分为13组（n=30）:生理盐水组（NS组）、脂肪乳剂组（I组）、二甲基亚砜侧脑室注射组（D₁组）、二甲基亚砜腹腔注射组（D₂组）、100mg/kg异丙酚组（P组）、75μg/kg右美托咪定组（DEX组）、LY294002侧脑室注射组（LY组）、TDZD-8腹腔注射组（TDZD组）、25μg/kg右美托咪定+100 mg/kg异丙酚组(PD₂₅组)、50μg/kg右美托咪定+100 mg/kg异丙酚组(PD₅₀组)、75μg/kg右美托咪定+100 mg/kg异丙酚组(PD₇₅组)、LY294002+75μg/kg右美托咪定+100 mg/kg异丙酚组（LYPD组）、TDZD-8+75μg/kg右美托咪定+100 mg/kg异丙酚组（TDPD组）。NS组、I组、D₂组、DEX组及TDZD组大鼠分别腹腔注射100μl生理盐水、100μl脂肪乳剂、100μl 10%DMSO、75μg/kg右美托咪定及1 mg/kg TDZD-8;D₁组及LY组大鼠分别侧脑室注射10%DMSO 5μl及LY294002 25μg/5μl;P组大鼠首次腹腔注射异丙酚50 mg/kg,待大鼠翻正反射恢复后（40⁶0 min）,再追加异丙酚50 mg/kg;PD₂₅组、PD₅₀组和PD₇₅组大鼠分别腹腔注射25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg右美托咪定30 min后再给予异丙酚（处理同P组）;LYPD组大鼠经侧脑室注射LY294002 25μg/5μl 30 min后腹腔注射75μg/kg右美托咪定,30 min后给予异丙酚（处理同P组）;TDPD组大鼠先腹腔注射TDZD-8 1 mg/kg,30 min后腹腔注射75μg/kg右美托咪定,30min后再给予异丙酚（处理同P组）。待大鼠苏醒后2 h每组随机取5只进行动脉血气分析,其余大鼠放回笼中继续饲养直至9周龄。Morris水迷宫实验观察大鼠的空间学习记忆能力,原位末端标记技术（Tunel）法检测海马神经元细胞凋亡,免疫组织化学染色法分析大鼠海马神经元细胞PSD95蛋白表达及细胞定位,半定量逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测PI3K、Akt、GSK-3β、PSD95等基因mRNA的表达,免疫印迹法（Western blot）检测Akt、pAkt（ser473）、GSK-3β、pGSK-3β（ser9）、PSD95等蛋白的表达。结果 （1）Morris水迷宫结果:与NS组比较,P组、PD₂₅组、LYPD组大鼠逃避潜伏期明显延长、穿越原平台位置的次数明显减少（P<0.05）;与P组比较,PD₅₀组、PD₇₅组、TDPD组大鼠逃避潜伏期明显缩短、穿越原平台位置的次数明显增多（P<0.05）;与PD₇₅组比较,LYPD组大鼠逃避潜伏期明显延长、穿越原平台位置的次数明显减少,而TDPD组大鼠逃避潜伏期明显缩短、穿越原平台位置的次数明显增多（P<0.05）。（2）Tunel结果:与NS组比较,P组、PD₂₅组、LYPD组大鼠海马神经元细胞凋亡明显增加（P<0.05）;与P组比较,PD₅₀组、PD₇₅组、TDPD组大鼠海马神经元细胞凋亡明显减少（P<0.05）;与PD₇₅组比较,LYPD组大鼠海马神经元细胞凋亡增加,而TDPD组大鼠海马神经元细胞凋亡减少（P<0.05）。（3）免疫组化结果:与NS组比较,P组、PD₂₅组、LYPD组PSD95蛋白表达明显降低（P<0.05）;与P组比较,PD₅₀组、PD₇₅组、TDPD组PSD95蛋白表达明显增加（P<0.05）;与PD₇₅组比较,LYPD组PSD95蛋白表达明显降低,而TDPD组PD95蛋白表达增加（P<0.05）。（4）RT-PCR结果:与NS组比较,P组、LYPD组和LY组GSK-3βmRNA表达有所升高,P组、LYPD组PSD95mRNA表达有所降低（P<0.05）,LY组、LYPD组PI3K、Akt mRNA表达和TDZD-8组、TDPD组GSK-3βmRNA表达则降低（P<0.05）;与P组比较,PD₅₀组、PD₇₅组、TDPD组PSD95 mRNA表达有所升高（P<0.05）,LYPD组PI3K、Akt mRNA表达和TDPD组GSK-3βmRNA表达有所降低（P<0.05）;与PD₇₅组比较,LYPD组Akt、PSD95 mRNA表达有所降低而GSK-3βmRNA表达有所升高（P<0.05）。（5）Western Blot结果:与NS组比较,P组、PD₂₅组、LYPD组pAkt（ser473）、pGSK-3β（ser9）和PSD95蛋白的表达降低（P<0.05）;与P组比较,PD₅₀组、PD₇₅组和TDPD组pAkt（ser473）、pGSK-3β（ser9）和PSD95蛋白表达升高（P<0.05）;与PD₇₅组比较,LYPD组pAkt（ser473）、pGSK-3β（ser9）和PSD95蛋白的表达降低,而TDPD组pAkt（ser473）、pGSK-3β（ser9）和PSD95蛋白的表达升高（P<0.05）。与NS组比较,P组、PD₂₅组、PD₅₀组、PD₇₅组和LYPD组pAkt（ser473）/Akt和pGSK-3β（ser9）/GSK-3β的比值降低（P<0.05）;与P组比较,PD₇₅组、TDPD组pAkt（ser473）/Akt和pGSK-3β（ser9）/GSK-3β的比值升高（P<0.05）;与PD₇₅组比较,LYPD组pAkt（ser473）/Akt和pGSK-3β（ser9）/GSK-3β的比值降低而TDPD组p Akt（ser473）/Akt和pGSK-3β（ser9）/GSK-3β的比值升高（P<0.05）。结论 异丙酚麻醉可以损害新生大鼠成年后的学习记忆能力,右美托咪定预处理可以逆转异丙酚对新生大鼠大脑的远期毒性作用,其机制可能与其激活PI3K/Akt/GSK-3β信号通路并上调PSD95蛋白的表达有关。