受体酪氨酸激酶c-Met在绝大部分的痛及部分肉瘤中高表达并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，可以与细胞表面其他激酶、受体相互作用而备受关注。特别是，MET基因扩增与20％的EGFR-TKIs获得性耐药密切棚关，因此寻找新颖高效的c-Met抑制剂已成为医药界研究的前沿热点。目前已有数十个c-Met抑制剂处于临床研究各个阶段，其中Pfizer公司研发的Crizotinib已于2011年上市，然而这一化合物对Alk具有同等强度的活性。因此通过选择性抑制c-Met实现对肿瘤的治疗在临床上还有待探索，本论文的目的是通过对已知药物结构或天然产物进行结构修饰，发展选择性的c-Met抑制剂，评价其抗肿瘤活性，进一步研发有抗肿瘤潜力的靶向c-Met新型药物，同时也为围绕c-Met抑制剂的联合用药打下基础。　　首先，依据基于受体结构的药物先导物的发现策略，我们设计了一类以苯并呋喃为母核结构的小分子，但在考察其反应过程中，我们发现了一类基于苯并呋喃结构的重排反应。当苯并呋喃的C3苄位是季铵盐取代基团时，在醇钠的碱性条件下，反应主要生成一种苯并呋喃2，3位双键重排到环外，C2位为烷氧基取代的重排产物。研究发现这一反应具有很高的底物适用性，并最终将其应用到天然产物-2-羟基-3-亚甲基-6-甲基-2，3-二氢苯并吠喃(3-1)的全合成中。　　随后，我们从具有抗肿瘤活性的天然产物Marmycin A出发，在以活性为导向的结构优化的基础上，设计并发现一类以喹啉为母核的苗头化合物4-5。通过合成方法的改进，在其结构上引入c-Met抑制剂药效团，合成了一系列3，5-二取代及3，5，7-三取代的喹啉类c-Met激酶抑制剂。其中化合物4-27a、4-27b的酶活性最高，它们的IC50都小于1nM，同时对c-Met介导的信号通路以及c-Met表达的细胞增殖具有明显抑制作用，且具有较好的药代动力学性质。因此，化合物4-27a与4-27b被确定为候选药物进入早前临床前评价。　　由于多取代喹啉合成的困难，使得对候选化合物的大量合成变得极为困难。我们首先发展了一条新的构建3-哌嗪喹啉的方法。我们选用化合物5-2与5-3a为起始原料，利用Friedlander喹啉合成方法，通过一步反应高效地合成了3-哌嗪喹啉5-4a，由5-4a与3-硝基苄胺经C-N偶联，最终以80％的收率得到先导物4-27a。利用这一路线，我们顺利地实现了先导物4-27a百克级的制备。　　临床前初步研究发现，先导物4-27a为特异性靶向c-Met激酶的抑制剂；在不影响蛋白表达的情况下，能够以剂量依赖的方式显著抑制c-Met不同活化形式细胞株中c-Met磷酸化及其活化引起的下游信号分子的磷酸化；4-27a可显著抑制c-Met依赖性肿瘤细胞；在100mg/kg剂量下对NIH3T3/TPR-Met、U87-MG裸小鼠移植瘤模型均表现出明显的抑瘤效果，抑瘤率分别为68％、69％。4-27a对犬与鼠的血浆蛋白结合率均在97％以上。SD大鼠亚急毒测试表明，在150mg/Kg的剂量下，大鼠体重有下降现象，450mg/Kg的剂量下则出现大量死亡。因此化合物4-27a具有很窄的治疗窗口。测试hERG活性发现，4-27a对hERG钾离子通道的抑制IC50值达到0.049μM，这可能是造成亚急毒性的一个原因。　　为了降低其hERG活性，我们随即展开了新一轮的结构优化工作。为了改善4-27a对hERG钾离子通道的抑制作用及硝基苯基的毒副作用，避免由此产生的心脏不良反应。我们分别采取了生物电子等排、基于先导物片段的药物设计用于改善硝基苯的毒副作用，同时采用在先导物哌嗪N4位置上引入吸电子基团以及在代谢位点引入氘原子的策略降低先导物对hERG钾离子通道的抑制作用。在活性筛选中，6-26、6-27与6-34脱颖而出。它们对c-Met激酶的酶活抑制IC50都小于3nM，但不对hERG钾离子通道产生抑制作用，被选拔为进一步评价的目标化合物。