本论文工作主要分为两个部分:1、以NLRP3炎性小体为靶点的小分子抑制剂的设计、合成及生物活性评价;2、选择性JAK1抑制剂Filgotinib的合成工艺优化。先天性免疫系统是机体对抗外来入侵的第一道防线,当机体受到内源性的或外界的刺激时,免疫系统的模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）可以识别病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）或危险相关分子模式（Danger-associated molecular patterns,DAMPs）来“唤醒”炎性小体从而激活下游信号通路,产生炎症反应来应对危险信号的入侵。目前研究最深入的是NLRP3炎性小体,它是由NOD样受体蛋白3、凋亡相关斑点样蛋白ASC和半胱天冬酶-1（caspase-1）组成的多蛋白复合物。炎性小体的异常激活参与多种炎症性疾病的进程,如冷卟啉相关周期性综合症（CAPS）、Ⅱ型糖尿病、阿尔茨海默症、多发性硬化症、痛风、类风湿性关节炎和炎症性肠病等,NLRP3炎性小体已经成为以上疾病治疗的新靶点。近年来已有多个作用于NLRP3炎性小体信号通路的小分子化合物表现出不俗的抑制活性,但其在药物化学领域的研究尚处在探索初期。目前已发现的小分子化合物大多结构各异、缺乏共性、构效关系研究不清晰、作用方式不明确,因此NLRP3炎性小体抑制剂的设计存在诸多困难。NLRP3具有ATPase活性,控制NLRP3蛋白向活性构象转变,抑制NLRP3的ATPase活性可以阻止NLRP3炎性小体激活。BAY 11-7082能够与NLRP3蛋白共价结合,抑制ATPase活性,具有很大的潜力作为先导化合物进一步研究,但细胞毒性限制了其发展;化合物INF58中的苯磺酰胺部分被报道可能直接作用于NLRP3的ATP结合口袋从而使ATPase失活。本课题以BAY 11-7082和INF58为先导化合物,通过拼合原理和生物电子等排原理设计并合成了两个系列共28个苯乙烯砜类NLRP3炎性小体抑制剂,并对苯乙烯砜类抑制剂的构效关系进行了初步的探索,期望能够在提高NLRP3炎性小体抑制活性的同时降低毒性,为NLRP3炎性小体抑制剂的发展与疾病治疗提供新的思路。在生物活性评价中,我们首先通过MTT和ELISA实验对化合物细胞毒性和IL-1β抑制活性进行筛选,大多化合物的毒性低于BAY 11-7082,化合物7a和5b的细胞毒性较先导化合物明显降低,化合物7a,5b的IL-1β抑制活性分别为1.83μM和0.91μM,5b相对BAY 11-7082的抑制活性有所提高,初步验证了我们的设计思路的合理性;我们通过ATPase实验对其作用靶点进行了确认;通过对NLRC4和AIM2两种炎性小体抑制活性的测定,证明我们的化合物选择性的作用于NLRP3炎性小体;通过体内LPS诱导的NLRP3炎症小体模型证实了 7a在小鼠体内的活性,为化合物在疾病中的应用提供了依据。Janus激酶（Janus kinases,JAKs）属于非受体型酪氨酸激酶家族蛋白,它与许多下游的炎症因子如TNF-α,IL-6的信号转导密切相关,是治疗免疫炎症的重要靶点。Filgotinib（GLPG0634）是由Galapagos与吉利德共同开发的JAK1选择性抑制剂,在临床试验中现出良好的安全性和有效性。目前针对类风湿性关节炎这一适应症已提交上市申请,Filgotinib的应用前景被广泛看好。在本课题中,我们对其合成路线进行改进,优化各步工艺参数,得到了一条绿色经济,操作简便的合成路线,总收率达到48.84%。总之,在本课题的研究中,我们设计合成了新型NLRP3炎性小体抑制剂,并进行了初步活性评价,得到了 7a和5b两个苗头化合物,为NLRP3炎性小体抑制剂的发展提供了新思路,期望在此基础上进一步筛选合适的疾病模型,为以NLRP3炎性小体为靶点的药物开发提供理论依据,同时我们优化了 Filgotinib的合成路线,得到了一条绿色且适合工业生产的路线。