由于缺乏作用的选择性,对正常细胞的损伤是抗肿瘤药物应用的重要缺陷之一。为提高药物靶向肿瘤细胞的能力,降低药物毒副作用,导向载药的靶向抗肿瘤药物研究为解决该问题提供了良好前景。其中基于生物内源性小分子的靶向给药系统成为研究热点。肿瘤细胞生长对多胺具有高需求。肿瘤细胞其表面存在高表达的PAT,因此多胺可作为导向载体。而端基烷基化的多胺可以有效降低多胺载体的体内毒性,提高药物耐受量,有助于提高抗肿瘤药物选择性。二硫键具有易于生物降解、在生理环境中稳定、易受谷胱甘肽响应性断裂的特点。由于肿瘤细胞GSH的高表达,可达到血浆中浓度的1000倍,以二硫键作为连接键可从分子层级上靶向释药。因此具备构建多级肿瘤靶向的创新型给药系统,实现抗肿瘤药物靶向增效减毒。因此,针对肿瘤细胞的生理特性,设计一种创新型的多级靶向给药系统:以小分子多胺作为导向载体运载药效团到达靶标,利用肿瘤细胞微环境中高表达的谷胱甘肽对不同结构的二硫键的响应性断裂释放药效团,将有助于实现抗肿瘤药物对肿瘤细胞的双重靶向作用,实现药物的多级靶向识别作用,提高选择性,达到增强药效、减少毒副作用的目的。本论文主要内容与结果包括:1本课题选择安叮啶(Amsacrine)作为模型药物,以端基烷基化多胺为药物导向运载链,通过二硫键搭载药物,共合成脂肪二硫键与苯环二硫键两个系列共13种目标化合物。2为进一步评价靶向载体的跨膜进入肿瘤细胞与释药的能力,以荧光团荧光素和香豆素取代药效团连接靶向载体,作为荧光标记的参照化合物,评价靶向载体性能,共合成9种荧光标记物。3从细胞与动物水平上初步评价目标化合物19a-19g的细胞毒性与动物急性毒性。相对于安吖啶,19a-19g对HepG2与K562的细胞毒性降低,其中19g对HepG2的细胞毒性最小。而在小鼠急性毒性试验结果中,三种短链多胺的目标产物19a-c比长链多胺19d-g的急性毒性小。4通过高效液相方法评价目标化合物在体外生理环境(pH=7.4,37 ℃)的稳定性及其对GSH响应性释药能力。结果表明目标产物能够在人体内环境稳定存在,二硫键对高浓度谷胱甘肽能够快速响应降解,释放原形药物,具有肿瘤细胞靶向释药的能力。5通过激光共聚焦显微镜评价目标化合物跨膜进入肿瘤细胞与释药的能力。荧光标记物35c与35g能够跨膜进入HeLa细胞内,表明端基烷基化多胺载体能够将药物分子跨膜转运进入肿瘤细胞内。29a与29b在无GSH存在时细胞内外均无没有荧光现象,而在加入GSH培养10 min后,HeLa细胞内有明显蓝色荧光产生,表明端基烷基化多胺二硫键载体能够进入肿瘤细胞并在细胞内能够对高浓度的谷胱甘肽响应性释放药物,具有靶向性释药的能力。