【摘 要】
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前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤,也是导致男性死亡的主要原因之一。表观遗传调控在前列腺癌的发生发展中发挥重要作用。而SWI/SNF复合体作为ATP依赖的染色质重塑复合
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前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤,也是导致男性死亡的主要原因之一。表观遗传调控在前列腺癌的发生发展中发挥重要作用。而SWI/SNF复合体作为ATP依赖的染色质重塑复合物,能够利用ATP水解释放的能量重塑染色质的结构,实现对基因转录的表达调控。BRG1作为SWI/SNF复合体的核心催化亚基,具有ATP水解酶的活性。但是目前的研究表明其在各种类型的肿瘤中行使截然不同的功能。发现BRG1的表达与前列腺癌病人的恶性化进程成正相关,因此,本研究旨在解析BRG1在前列腺癌中的功能。结果表明BRG1对于PTEN缺失的前列腺癌至关重要,可以促进前列腺癌细胞的生长和侵润转移,并调控一系列在肿瘤发生发展中重要基因的表达。机制的研究表明BRG1的蛋白水平受到了上游AKT分子的调控。AKT的激活导致GSK3β激酶的失活,避免其直接磷酸化BRG11417位点和1421位点的丝氨酸,从而防止E3泛素化连接酶复合物SCF(Skp1-Cullin1-F-box)的亚基β-TrCP对其识别而降解。因此本研究揭示了BRG1对于PTEN缺失前列腺癌的重要作用,阐明了AKT-GSK3β-β-TrCP对于BRG1调控机制。
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