目的经皮给药系统(TDDS)是一种新型给药方式,其药物发挥疗效的最大屏障是皮肤角质层,因此需要寻求一种使药物易于通过角质层的方法,这对于经皮给药剂型的发展是有重要意义的。本研究选择手性4-萜品醇脂肪酸酯为促透剂,以氟比洛芬(FP)的消旋体和对映体为模型药物,研究手性4-萜品醇脂肪酸酯对FP消旋体及对映体的体内外促透活性差异,并探讨其作用机制。方法以4-萜品醇(4-TER)的对映体为极性头部,在其羟基位点引入不同长度的脂肪酸烃链,合成不同的手性4-萜品醇脂肪酸酯。通过体外渗透实验评价手性4-萜品醇脂肪酸酯对FP消旋体及对映体经皮吸收的促透活性,并通过组织学实验初步测评其对皮肤的刺激作用。而后选择促透活性较好的促透剂进行体内药物动力学实验,测定FP对映体的药代动力学参数,并使用反卷积分法分析药物的体内外相关性。最后通过体外释放实验、衰减全反射-傅里叶变换红外光谱法(ATR-FTIR)以及分子模拟技术,研究促透剂在药物释放、吸收过程中的作用机制。结果体内外渗透研究表明手性4-萜品醇酯对FP消旋体及对映体的透皮递送均具有显著的促透作用,并具有良好的体内外相关性(r>0.8783),其中促透作用最明显的是l-4-萜品醇油酸酯(l-4-T-d C18),对SR-FP的24 h累计透过量达到547.20±35.94μg/cm2,比对照组增加4.45倍。同时可以发现d-4-萜品醇酯的促透活性强于l-4-萜品醇酯,仅有l-4-T-d C18的促透活性强于d-4-T-d C18。组织学实验表明与天然化合物4-TER相比,l-4-T-d C18对皮肤的刺激性相对较低,不会对皮肤产生实质损伤。体外释放实验表明,促透剂通过与压敏胶粘合剂分子的相互作用促进药物的释放;分子模拟显示4-萜品醇酯可以打乱皮肤脂质中烷基链的顺序而促进药物渗透;ATR-FTIR表明促透剂对FP的透皮通量增加与角质层脂质迁移率的增加、OH的水合作用以及促透剂和角质蛋白的相互作用相关。结论本研究表明,手性4-萜品醇脂肪酸酯衍生物均可显著促进FP消旋体及其对映体的渗透,其中l-4-萜品醇油酸酯的促透效果最佳,具有较高的促透能力和较低的刺激性,可以进一步研究其作为促透剂在药物研发中的应用。图12幅;表13个;参105篇。