【摘 要】
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近二十年来,各种新型靶向制剂（TDDS）已受到国内外药物研究者的广泛关注。然而靶向制剂至今尚未广泛应用,主要原因之一是得不到靶向制剂靶器官的临床药物动力学参数,无法根据靶部位的药物含量的变化评价和改进制剂质量及调整给药剂量。对于靶向制剂,由于靶部位药物含量与血药浓度的关系是非线性的,这时不宜直接用血药浓度-时间关系图描述药物的体内过程。因此,如何实现动态、连续在同一个体获得靶向制剂在靶部位的药物含
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近二十年来,各种新型靶向制剂（TDDS）已受到国内外药物研究者的广泛关注。然而靶向制剂至今尚未广泛应用,主要原因之一是得不到靶向制剂靶器官的临床药物动力学参数,无法根据靶部位的药物含量的变化评价和改进制剂质量及调整给药剂量。对于靶向制剂,由于靶部位药物含量与血药浓度的关系是非线性的,这时不宜直接用血药浓度-时间关系图描述药物的体内过程。因此,如何实现动态、连续在同一个体获得靶向制剂在靶部位的药物含量是了解靶向制剂体内配置过程的基础,也是构建靶位药代动力学模型的主要技术“瓶颈”。本研究以固体脂质纳米粒（SLN）作为抗癌药物索拉菲尼（SRF）的新型靶向载体系统,以SRF及其固体脂质纳米粒为被动肝靶向制剂研究对象,以给药时间、血浆中索拉菲尼及其代谢物浓度作为神经网络输入参数,相应时间点肝靶位索拉菲尼含量为输出参数,构建了预测准确度高的神经网络模型（ANN）。据此,可由动态的血浆数据预测获得同一动物在给药后不同时刻点的肝靶位药物含量,绘制肝靶位药物-时间曲线,获得索拉菲尼混悬剂及其固体脂质纳米粒肝靶部位药动学参数。该方法思路新颖,国内外未见报道,具有很强的原创性,为预测药物在药效靶组织的浓度提供了新的可行的方法,为TDDS的体内药代动力学研究提供了新的思路。本学位论文开展的主要研究工作如下:1)建立了大鼠血浆及肝肾组织提取液中索拉菲尼及其代谢物的高效液相色谱（HPLC-UV）检测方法。色谱条件如下:Venusil AA C18色谱柱;流动相为乙腈:0.1%甲酸溶液=40:60;流速为0.8m L/min;检测波长为265nm;柱温为38℃。在该色谱条件下,SRF及其氧化物（O-SRF）得到较好的分离,SRF及O-SRF在0.1-20μg/m L浓度内与峰面积呈良好的线性关系,重复性好,日间、日内精密度RSD小于3%,加样回收率在83.21%～96.10%之间,且稳定性良好,能满足检测血浆及肝肾组织提取液中索拉菲尼及其代谢物的含量的要求。2)利用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）方法鉴定和确证了索拉菲尼在大鼠体内的2种主要代谢物,即索拉菲尼亚甲基羟基化物（OH-SRF）和索拉菲尼亚去甲基化代谢物（DM-SRF）。3)选用高速剪切-超声法制备方法,以山嵛酸甘油脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188和SRF为原料优化处方制备SRF-SLN。并从其粒径、电位、包封率、载药量、稳定性、体外释药等方面进行评价。采用絮凝法测定SRF-SLN包封率,该方法简单可行,准确度高。用此法测定的平均包封率为89.87%。测得的平均粒径为77.16nm,多分散指数（PDI）为0.28,zeta电位为-18.1。稳定性试验表明SRF-SLN在常温下可以稳定保存1个月以上。体内分布特征的各指标均表明该纳米粒在提高药物生物利用度的同时,还有着良好的肝靶向性。4)构建了肝靶位索拉菲尼含量预测精度高的神经网络模型。为实现动态、连续在同一个体获得药物在药效部的药物含量,本学位论文优化选择给药时间、血浆SRF、索拉菲尼代谢物浓度作为神经网络输入参数,肝靶位索拉菲尼含量为输出参数。结果显示以给药时间、血浆SRF、索拉菲尼代谢物浓度作为神经网络（三个参数）和肝靶位索拉菲尼含量建立的Elman神经网络预测准确度最高,索拉菲尼混悬剂在肝、肾中平均预测准确度分别为为91.54%和93.62%,SRF-SLN在肝中的平均预测准确度为91.32%。在此基础上,获得索拉菲尼混悬剂及其固体脂质纳米粒肝靶部位药动学参数。实验结果可为索拉菲尼固体脂质纳米粒制剂评价、靶向药物体内动力学规律的研究提供新的方法。
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