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研究背景及目的癫痫是脑内神经元群过度放电所引起的阵发性脑功能障碍,是由多种病因引起的、以急性发作为特征的慢性脑功能障碍综合症,是儿科常见的中枢神经系统疾患。癫痫确诊后,多需长期服用抗癫痫药物来控制惊厥,减少惊厥性脑损伤,改善预后,提高生活质量。大约60%新诊断为癫痫的患者在接受抗癫痫药单药治疗后达到痊愈,其余30%～40%的癫痫患者中,特别是难治性癫痫,仍需要抗癫痫药物的联合应用。甲状腺是人体重要的内分泌腺体,甲状腺激素的主要生理作用是促进能量与物质代谢,促进生长和发育过程,在儿童期甲状腺激素缺乏还可影响神经系统发育,导致脑发育严重障碍,可影响小儿的体格及智能发育。长期应用抗癫痫药物可引起内分泌改变,特别是对甲状腺激素的影响日益受到重视,尤其是对儿童的影响,既往对传统抗癫痫药物如:丙戊酸（VPA）、卡马西平研究较多,对新型抗癫痫药物如:奥卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）研究较少,且对甲状腺激素影响的研究多为单药治疗,对于联合用药对甲状腺激素及结构的影响尚无报道,为此设计此实验将VPA、OXC、LEV单药治疗,以及LEV与前两者分别联合应用于幼年至成年期的雌性Wistar大鼠,意在观察抗癫痫药物单独应用以及联合应用对于雌性Wistar大鼠甲状腺激素分泌及结构的影响。以预测单药及联合应用抗癫痫药物对癫痫患儿甲状腺激素的影响及变化规律,为预防和减少抗癫痫药物的副作用提供科学依据,提高药物依从性,改善癫痫患儿的生活治疗。研究方法1、建立长期应用抗癫痫药物的雌性Wistar大鼠模型:健康雌性Wistar大鼠60只,（周龄21～22d,体重48～58g）,购自山东大学实验动物中心。合格证号:20030004。实验动物随机分为6组（n=10）:VPA组、OXC组、LEV组、VPA+LEV组、OXC+LEV组及对照（CON）组,组间大鼠体重无统计学差异（P＞0.05）。按照分组给药,各组分别给予VPA 200mg/kg.d bid;OXC 100 mg/kg.d bid;LEV 100 mg/kg.d bid;VPA200mg/kg.d bid+LEV 100 mg/kg.d bid;OXC 100 mg/kg.d bid+LEV100 mg/kg.d bid;对照组给予同等剂量生理盐水。药物均用灌胃器灌入,体重为每7天称一次,按照体重给药。连续喂养90天。2、标本采集:90天后杀鼠取血5ml,室温静置2h,离心30分钟（3000r/min）吸取血清-70℃冰箱保存,待标本收齐后一次测定,以消除测量误差。并分离出甲状腺组织。3、TT3、TT4、TSH的测定:各项检测均采用放射免疫测定法。4、大鼠甲状腺病理:分离甲状腺组织后,以生理盐水漂洗,放入4%多聚甲醛固定24小时、脱水、透明、石蜡包埋、切片厚度5微米、HE染色等处理后,光镜下观察甲状腺的组织结构。结果:1、长期应用抗癫痫药物的雌性Wistar大鼠模型:实验动物一般情况良好,活动、摄食等情况良好,无死亡现象。2、甲状腺激素水平:与CON组比较,VPA组TT3、TT4差异无统计学意义（1.74±0.09 nmol/l vs 1.81±0.16 nmol/l,P＞0.05;43.97±4.68 nmol/l vs 42.92±5.30nmol/l,P＞0.05）,TSH减低（0.59±0.09mU/L vs 1.13±0.18mU/L,P＜0.01）;OXC组TT3、TT4减低（1.46±0.08 nmol/l vs 1.81±0.16 nmol/l,P＜0.01;36.28±1.94 nmol/l vs42.92±5.30 nmol/l,P＜0.01）,TSH升高（1.67±0.17mU/L vs 1.13±0.18mU/L,P＜0.05）。LEV组TT3、TT4、TSH差异无统计学意义（P＞0.05）;OXC+LEV组、VPA+LEV组TT3、TT4、TSH差异无统计学意义（P＞0.05）。OXC+LEV组与OXC组比较TT3、TT4升高（1.73±0.11 nmol/l vs 1.46±0.08 nmol/l,P＜0.01;48.63±4.09 nmol/l vs36.28±1.94nmol/l,P＜0.01）,TSH差异无统计学意义（1.41±0.42mU/L vs1.67±0.17mU/L,P＞0.05）。VPA+LEV组与VPA组比较TT3、TT4差异无统计学意义（1.73±0.14 nmol/l vs 1.74±0.09 nmol/l,P＞0.05;45.64±8.53 nmol/l vs 43.97±4.68nmol/l,P＞0.05）,TSH升高（0.86±0.19mU/L vs 0.59±0.09mU/L,P＜0.05）。3、甲状腺结构:VPA组甲状腺滤泡体积略减小;OXC组滤泡体积增大,上皮细胞变薄;LEV组无影响,OXC+LEV组与VPA+LEV组滤泡体积大小不等。结论1、丙戊酸使大鼠TSH减低,长期应用可影响甲状腺功能。2、奥卡西平可使TT3、TT4降低,TSH升高,甲状腺上皮细胞变薄,滤泡腔明显增大,影响甲状腺功能。3、左乙拉西坦对甲状腺激素水平及结构无影响,与丙戊酸或奥卡西平联合应用时可减轻后两种药物对甲状腺的影响。4、长期应用抗癫痫药物可以引起Wistar大鼠甲状腺激素分泌紊乱及结构改变。临床应用抗癫痫药物,需定期监测甲状腺功能。