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弥漫性毒性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症(Graves’Disease,GD),简称甲亢,是一种常见的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune Thyroid Disease,AITD),在人群中的患病率约1%-2%。AITD的遗传易感性是由于疾病的家族聚集现象得以发现:诸如患病家庭成员的高复发率,高甲状腺抗体出现率,以及同卵双胞胎之间约30%的患病率。GD作为一种环境与遗传因素相互作用的复杂多基因疾病,易感性约79%由遗传因素决定,易感基因研究的直接证据来自于候选基因分析、全基因组关联分析技术(Genome Wide Association Study,GWAS)以及相关的功能研究,目前识别的易感基因包括人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4,CTLA4)、Fc受体样基因3(Fc receptor-like-3,FCRL3)、核糖核酸酶T2(Ribonuclease T2,RNASET2)、促甲状腺激素受体(thyroid stimulating hormone receptor,TSHR)等。GD可于任意年龄发病,但是关于早发GD患者的年龄界限目前仍没有明确的定论(多数研究者以30岁为分界),关于早发GD特异性易感位点的研究虽然在多年前已有报道,但是由于其样本量以及分析方法的局限,所报道的特异性易感基因的真实性仍然需要被进一步验证。在106例发病年龄<30岁的GD患者和855个健康对照中进行的一项遗传学研究,通过芯片进行大量SNP分型并通过关联分析等,报道了30个与早发GD特异相关的位点(位点对应的基因分别为HLA-I,HLA-II,BTNL2,NOTCH4,TNFAIP3及CXCR4),加之前期的一项研究报道了与发病年龄≤30岁的GD患者特异相关的基因FOXP3(位于X染色体上),我们对这些位点和基因在中国汉族人群中进行了验证(年龄分界暂定为30岁)。此外,由于早发甲亢是否可以被归类为GD的一种亚群仍待考证,我们推测早发GD或许并不能独立划分为GD的一种,而仅仅是由于在外界环境中的暴露时间短而受到的遗传致病作用更强。因此,我们选取了本课题组及其他研究者前期验证的20个甲亢易感位点(P值均达到GWAS水平),对其在早发GD中进行相关研究。除了研究上述位点与早发GD的相关性之外,我们还对早发和非早发GD人群中这些位点的异质性进行了分析以证实这些位点在早发GD中的特异性,并后续对有异质性差异的位点根据不同的年龄分组后进行分析(分别以20岁、25岁、30岁为分组界限)。在第二阶段,选取了始终存在异质性的早发GD相关位点进行扩大样本验证来证实我们的猜想。在数据合并阶段,对有意义的位点进行了按年龄分组的连续异质性分析(年龄分界为15岁至45岁),通过观察异质性P值和OR值的变化从而初步定义早发GD人群的年龄界限。本次研究未能对已报道的早发GD特异性位点及基因在中国汉族人群中做出验证,仅证实了GD易感位点rs4947296在早发GD中具有更强的致病效力。此外通过异质性研究,重新定义了早发GD的发病年龄应以20岁为界。