Txnip与京尼平苷调节胰腺β细胞内质网应激的相关性研究

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非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是细胞适应环境变化、对抗内质网应激的自身保护机制,有利于细胞内环境的稳定。大量的结果表明,胰腺β细胞内质网应激诱导的UPR对2型糖尿病的形成和发展有重要的影响。课题组前期研究发现,在胰腺β细胞中,京尼平苷可通过调节细胞氧化还原关键蛋白Txnip降解影响胰腺β细胞氧化还原状态,调节胰腺β细胞功能,拮抗高糖诱导的胰腺β细胞凋亡,但是相关作用机制还有待于进一步深入研究。本文中,我们利用高糖诱导胰腺β细胞内质网应激,研究京尼平苷对高糖诱导的UPR关键分子的调节作用,以及它们与京尼平苷调节Txnip降解的相关性。实验结果证实,京尼平苷可显著上调高糖诱导的PERK/eIF2α和IRE1α磷酸化,影响高糖诱导的Txnip降解,而且,PERK抑制剂GSK2656157和IRE1α抑制剂STF-083010能明显抑制京尼对胰腺β细胞中Txnip降解的调节作用。为进一步明确这些UPR分子与京尼平苷调节Txnip降解的相关性,我们还用RNA干扰的方法,在PERK和IRE1α基因干扰的胰腺β细胞中考察了京尼平苷对Txnip降解的影响。实验发现,PERK和IRE1α基因干扰可明显影响京尼平苷对Txnip的调节作用。上述实验结果表明,京尼平苷可能通过调节UPR关键分子PERK和IRE1α的磷酸化,直接影响高糖诱导胰腺β细胞中的Txnip降解,提高细胞对内质网应激的适应能力,增强胰腺β细胞功能。为进一步探讨Txnip在京尼平苷调节胰腺β细胞功能障碍中的作用,我们运用RNA干扰的方法部分敲除胰腺β细胞中的Txnip基因,并利用高糖高脂(16.7 mM葡萄糖+0.2 mM棕榈酸)诱导内质网应激,比较了Txnip干扰对京尼平苷调节胰腺β细胞抗凋亡蛋白表达的影响。实验发现,Txnip干扰后,细胞中抗凋亡蛋白HO-1、Bcl-2表达水平明显升高,促凋亡相关蛋白Bax和Caspase-3水平明显降低,而且京尼平苷能进一步促进抗凋亡蛋白的表达,降低促凋亡蛋白的水平;与此同时,我们还用高糖高脂喂养的Txnip-/-小鼠,诱导整体的内质网应激模型,并在实验动物的胰腺组织中分析了上述凋亡相关蛋白的表达水平。实验结果证实,尽管Txnip敲除对小鼠胰腺组织中凋亡相关蛋白表达水平无明显的影响,但在高糖高脂实验组,京尼平苷能显著提高HO-1、Bcl-2等抗凋亡蛋白表达,降低促凋亡蛋白Bax和Caspase-3蛋白水平。上述研究结果表明,尽管京尼平苷能够通过调节UPR影响Txnip降解,但是在Txnip基因干扰或敲除后,京尼平苷仍然能够细胞对内质网应激的适应能力,说明京尼平苷调节Txnip降解并不是其拮抗内质网应激的唯一途径。本文的研究结果初步明确:(1)京尼平苷可通过调节UPR信号影响Txnip降解;(2)京尼平苷调节Txnip降解并不是其调节内质网应激的唯一途径。
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