新型六氢呋喃并[2,3-b]呋喃烟碱类化合物的合成及活性研究

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新烟碱类杀虫剂相较于有机磷、拟除虫菊酯类等杀虫剂具有更高的吸收性和杀虫活性,更重要的是它对哺乳动物和环境来说都很安全,因此,具有很大的研究价值。新烟碱类杀虫剂的产生起源于烟碱,由Pinner在1890年发现的,后于1978年soloway等人报道了具有杀虫活性的硝基亚甲基杂环化合物,结合上述两类化合物,通过不断的修饰和变换,于20世纪80年代中期由德国拜耳公司成功开发出第一个新烟碱类农药——吡虫啉。从吡虫啉开始,农药学者们通过结构修饰,至今烟碱类杀虫剂发展了3代,分别为氯代烟碱型、硫代烟碱型和最新的呋喃烟碱。新烟碱类杀虫剂一直都很受人们的欢迎,早在2011年,新烟碱类杀虫剂的销售额就达到26亿美元,占杀虫剂市场比例的25%,但是随着新型烟碱类杀虫剂在农业上的大量使用,越来越多的昆虫开始产生抗性,因此我们现在需要对新烟碱类杀虫剂进行进一步的修饰和改进,以满足市场的需求。呋喃烟碱型是最新类型,其杂环结构呋喃环也常用在医药中,如抗艾滋病药安普那韦,除此之外,国外学者Ghosh将安普那韦中的单四氢呋喃环修饰为六氢呋喃并[2,3-b]呋喃双环,结果发现有更高的抗病毒效力,也就是现有的抗艾滋病药地瑞那韦,本论文就是基于此进行设计的,将呋虫胺的单四氢呋喃环换做六氢呋喃并[2,3-b]呋喃双环,检测修饰后的药物杀虫效果。  论文中主要介绍了呋喃并呋喃型烟碱类化合物的合成方法,并对其合成条件进行了优化,最后对合成的化合物进行了初步的生物活性筛选。本论文首先以维生素C为起始原料,通过一系列反应生成母体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(G);中间体(G)再分别通过酯化、亲核取代、还原、缩合反应,最终制备两类新烟碱型化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)。  第一,母体(G)的合成以维生素C为起始原料,首先通过羟基保护生成(R)-5-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3,4-二羟基呋喃-2-酮(B),再以双氧水氧化生成(R)-2-((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-羟基乙酸钙盐(C),随后用次氯酸钠氧化得到(S)-甘油醛缩丙酮(D),(D)是此路线中比较重要的中间体,而且也较难制得;然后通过witting horner反应生成甲基(R)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烯酸甲酯(E),再通过Michael加成和环化反应合成莱克酮(F),最后通过硼氢化锂还原和关环反应合成母体(G)。六步总收率为23.58%(以Vc计)。  第二,新烟碱型化合物系列(Ⅰ)的合成以母体(G)为起始原料,首先通过酯化反应生成(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-三氟磺酸酯(H),再以叠氮钠为亲核试剂,通过亲核取代反应合成(3R,3aR,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-叠氮化合物(I1),Pd/C还原(I1)得到(3R,3aR,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-胺(J1),再通过缩合反应生成新烟碱型化合物系列(Ⅰ),分别为化合物(K1)、(L1)、(M1)、(N1)、(O1)、(P1),此路线每个化合物总收率均不小于36%(以中间体(G)计)。  第三,新烟碱型化合物系列(Ⅱ)以母体(G)为起始原料,首先通过酯化反应生成中间体(H),再以氰化钠为亲核试剂,通过亲核取代反应合成(3S,3aR,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-腈(I2),硼氢化钠和六水合氯化镍体系还原中间体(I2)得到(3S,3aR,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-甲胺(J2),再通过缩合反应生成新烟碱型化合物系列(Ⅱ),分别为化合物(K2)、(L2)、(M2)、(N2)、(02)、(P2),此路线每个化合物总收率不小于25.6%(以中间体(G)计)。  论文中设计了相关实验路线并对实验条件进行了优化,合成的主要中间产物和目标产物的结构经过熔点测定、1H NMR、13C NMR、质谱、单晶检测等方法进行表征确认。  最后,以蚕豆蚜若蚜为靶标,呋虫胺和吡虫啉为参照,对合成的12个化合物进行了活性测试。实验结果表明,其中化合物(P1)的活性最好,当浓度为10ppm时的死亡率为65.96%,其余的化合物活性都很低,但还在继续对其他虫体进行活性研究。
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