结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)是常见的恶性肿瘤之一,转移是其最主要的死亡原因。此外,促使结直肠癌早发(发病年龄≤50岁)的分子机制尚不明确。为了了解结直肠癌原发肿瘤与肝转移瘤在基因组水平上的差异、克隆组成,并探究参与结直肠癌早发的分子事件,我们应用外显子组测序及全基因组SNPs分型芯片技术在基因组变异和拷贝数变异方面对配对的原发肿瘤及转移瘤进行解析。首先,通过对4例患者的原发与转移肿瘤进行外显子组测序,我们发现已报道的肿瘤驱动突变基因如APC、TP53、KRAS、PIK3CA、 SMAD4、ATM, PTEN等只存在于部分患者中。虽然患者间的突变基因不一致,但这些突变基因都富集于WNT、TGF-β、PI3K、RAS、P53多条已知在结直肠癌中失调的信号通路。通过对4例患者的肿瘤进行拷贝数变异分析,发现只有13q的扩增为共有的大片段拷贝数变异(broad copy number variation);集中拷贝数变异(focal copy number variation)中包含位于普通型脆性位点(common fragile site)的基因,提示肿瘤内部存在很强的DNA复制压力。其次,肿瘤内部存在异质性,患者1中驱动基因KRAS, PIK3CA的突变状态在原发瘤与转移瘤间不一致；患者2中的原发瘤多处取点间的突变谱及拷贝数变异存在异质性,根据突变的分布关系我们推测3处转移瘤是来自于不同原发肿瘤取点的子代。第三,虽然肿瘤内部存在异质性,但在同一病人中,原发瘤与转移瘤共有的突变及拷贝数变异包含了所有的已知驱动突变基因。通过突变谱、大片段变异、集中拷贝数变异及拷贝数变异断点在肿瘤间的分布关系,我们构建了进化树并认为肿瘤呈分支进化,且原发瘤与转移瘤来自同一克隆起源。应用克隆组成分析,我们发现在原发瘤与转移瘤中均存在一个优势克隆,且其优势在肿瘤的发展过程中保持稳定。最后,早发结直肠癌中存在高比例的拷贝数变异及杂合度缺失,且存在CpTpT背景下T>G的富集。此外,在患者2中APC 1309号密码子5 bp碱基缺失存在体细胞嵌合现象,推测其为结直肠癌早发的原因之一。