TET酶介导的DNA去甲基化在a-T神经元退行病变以及DNA损伤应答中的研究

来源 :中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:hua50776007
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
“共济失调-毛细血管扩张综合症(Ataxia-telangiectasia,A-T)”是一种由单基因Atm(A-T mutated)突变导致的神经退行性疾病。这种常染色体隐性遗传疾病主要影响小脑发育与功能完整,同时累及免疫、生殖和代谢等多个生理系统。目前的研究对A-T患者中枢神经系统病变的脑区特异性病理基础还知之甚少。关于A-T患者小脑神经元退行性病变的一个长期悬而未决的重要问题是:ATM功能缺失后,浦肯野神经元(Purkinje cells,PCs)产生易损性和退行性病变的原因和机理是什么?  本研究发现了表观遗传学标记5-hydroxymehylcytocine(5hmC)在A-T患者和Atm-/-小鼠的小脑PCs中选择性地减少。通过全基因组水平的分析和比较,发现了正常人和A-T患者小脑中5hmC和5-methylcytocine(5mC)的分布差异主要集中于神经功能相关基因区域和重复序列等重要调控元件区域。结合GO分析和转录芯片验证,证实了这些表观遗传标记的异常变化导致了神经元发育和功能相关基因的转录或表达失调,特别是PCs功能相关的Pcp2、En1、Hsph1和Cbln1等。干扰Tet1促进了神经元的细胞周期再入并加剧A-T神经元死亡。同时,通过人为操纵PCs中TET1的活性及表达,证实了提高5hmC水平能改善Atm-/-小鼠PCs的易损性以及阻止其退行性病变,并且能缓解患病小鼠的运动能力缺陷等病理症状。  ATM在DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)中的核心调控功能暗示了5hmC在DDR中的潜在作用。5hmC作为一种独立而稳定的修饰型碱基在基因表达调控等生理过程中有重要作用,但其是否在DNA损伤修复过程中发挥功能还不清楚。本研究发现了5hmC和TET蛋白能对不同类型DNA损伤产生动态应答,且以ATM-TET1-5hmC和ATR-TET3-5hmC两条通路的形式分别参与了DDR调控。生理生化实验证明了TET1是ATM激酶的特异性底物; ATM对TET1的磷酸化调控了DDR中5hmC的改变。此外,实验还证实了提高5hmC水平和促进去甲基化能够提高细胞的DNA损伤修复能力。进一步的功能实验证实了TET1与TET3在维持细胞基因组稳定性、控制DNA损伤诱导的凋亡和促进存活等过程中具有重要作用。  总的来说,本研究证实了脑区特异的5hmC选择性丢失影响和决定了A-T小脑PCs的易损性和退行性病变,并且阐明了A-T中5hmC/5mC失调的分子机制;同时,本研究发现了TET1/TET3介导的5hmC生成及其偶联的主动去甲基化在DNA损伤修复过程中的重要功能。这些研究结果将为开发新的A-T疾病诊断方法和更有效的药物及治疗打下基础。A-T综合症被认为是研究神经元退行性病变发生与发展机理的最佳模型之一,故本研究也为相关疾病的病理研究和DNA损伤机理的基础研究提供了新的思路。
其他文献
光合电子传递是光合生物将光合色素吸收的光能转化为电能,进一步从水中摄取电子并推动电子在光合电子传递链上传递,最终将光能转化为化学能的过程。与此同时,光合电子传递耦联形
芳香烃化合物是一类广泛存在于环境中的化学物质,广泛应用在化工,印染,农药等领域。由于其苯环结构的稳定性和脂溶性,对环境和人类健康带来极大危害。利用微生物进行的生物修复是
本文通过对荣华二采区10
期刊
电子散射参数提取是进行邻近效应校正的前提,是提高电子束曝光技术分辨率的必要手段,也是国际上电子束曝光技术领域的研究热点之一.该文在国内首次建立了具有实用性的电子散
该文内容主要是围绕着热电模块理论模型的修正、优化设计和性能参数测试三方面进行开展的,其目的是为RTG研究开发做理论和技术准备.在理论修正方面,给出考虑接触电阻和热阻影
本文通过对荣华二采区10
期刊
该文深入分析了CPPLL的理论,系统设计,行为建模以及电路和版图设计,并采用自顶向下的方法设计了一个低噪声低功耗CMOS电荷泵锁相环.理论分析了CPPLL的噪声和设计参数(如带宽
华南忍冬(Lonicera confusa DC.),又名山银花,为忍冬科忍冬属半常绿藤本植物,是山银花药材的主要植物来源。其干燥花蕾或带初开的花入药,具有清热解毒,凉散风热的作用,是华南地区的
该文介绍了DDS技术的基本工作原理及其特点,并在此基础上详细给出了DDS频率合成器的设计方案.在此系统中,用户可通过键盘输入所需频率信号的数据,利用单片机PIC16F877计算出
红汁乳菇(Lactrius hatsudake)是红菇科、乳菇属中的一种美味食用菌。它能够与马尾松共生形成菌根,具有增强植物防病、抗污染、抗严寒、抗干旱的能力,能够促进林木生长,开发利用