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炎症性肠病(Inflammatory bowel diseases IBD)是一种严重的胃肠道疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。先天免疫系统屏障的破坏和免疫系统的异常激活,是造成IBD患者以及相关动物模型中肠道组织损伤的主要原因。无论是在自发性还是诱发性的IBD中,CD4T细胞都起着重要的作用。最近的一系列报道表明,各种不同的IBD都可以归为Th-1诱发和Th-2诱发两大类,其中溃疡性结肠炎(UC)被认为与Th2型细胞分泌的IL-4以及IL-13密切相关,而克罗恩病(CD)则由Thl型细胞分泌的大量IFNy诱导。此外,Thl7细胞在小鼠IBD模型中也起到了重要的作用自身免疫性疾病,包括IBD,都是由免疫细胞错误地攻击机体自身的组织而引起的。然而免疫系统自身也发展出了一套免疫耐受机制来避免这种自我攻击,而其中调节性T细胞对自身反应性T细胞的抑制作用,是外周免疫系统中,对抗自身免疫性疾病的一道坚固防线。大量的实验证明,CD4+CD25+调节性T细胞都能够有在各种小鼠IBD模型中,效地抑制炎症的发生和进展。CD8T细胞也有潜在的免疫抑制功能,一些CD8调节性T细胞也被证明,在一些小鼠IBD模型中具有治疗作用。在之前的工作中,我们曾明确了一群Qa-1限制性的CD8T细胞,能够通过抑制自身反应性的CD4T细胞,从而维持自身免疫耐受。尤其是在缓解小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Allergic Encephalomye litis, EAE)这一疾病模型的过程中,该CD8T细胞亚群有着重要的调节作用。而由于IBD的发病机制在很大程度上与多发性硬化(Multiple sclerosis, MS)及EAE相似,因此我们对评估该Qa-1限制性的CD8调节性T细胞在小鼠IBD模型中的治疗效果有极大的兴趣,并期望通过对此问题的研究,找到针对IBD的新的治疗方案。Qa-1限制性CD8调节性T细胞能经由多种途径被诱导产生,例如T细胞疫苗或通过多肽免疫活化CD4T细胞等。醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate,GA; Copaxone1)是一种经美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准上市的,用于治疗多发性硬化(Multiple sclerosis, MS)的药物。有趣的是,之前也有报道称,在多种不同小鼠IBD模型中,该药物能有效地缓解肠炎的病理表现。一般认为,在治疗MS的过程中,GA主要通过诱导致病的Thl型细胞向Th2型细胞方向转化,从而达到治疗疾病的目的。然而又有一些实验表明,GA在对MS病人的治疗过程中,能在其外周血中诱导一群HLA-E限制性的CD8T细胞的上调。该群细胞具有调节和抑制作用,能通过直接杀伤致病的CD4T细胞,对体内免疫反应进行调节。由于HLA-E是小鼠Qa-1在人类的同源基因,而Qa-1则被大量报道在介导CD8调节性T细胞的产生和活化中具有重要作用。因此我们在小鼠中进一步研究了GA是否能够诱导Qa-1限制性CD8调节性T细胞,以及该细胞对小鼠IBD模型的治疗作用。我们的研究发现,自体反应性T细胞疫苗能够有效缓解由DSS诱发的小鼠IBD模型的发病症状。而从几种多肽(OVA/MOG)免疫的小鼠淋巴结中分离得到的CD8T细胞,对DSS诱导的小鼠IBD模型也有有效的治疗作用。同样的,GA诱导的CD8T细胞回输到IBD建模小鼠中,也表现出了相似的治疗作用。继而我们用Qa-1基因敲除小鼠和点突变敲入小鼠(D227K,R72A)进一步证明了,该群具有治疗作用的CD8调节性T细胞,具有Qa-1限制性。体内示踪实验证明,GA诱导的CD8T细胞能够优先迁移至炎症部位,且能上调一些被报道过的CD8调节性T细胞表面标志如CD11c和Ly49等。我们的工作,揭示了Qa-1限制性的CD8调节性T细胞在小鼠IBD模型中的一种新的免疫调节作用。