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天冬酰胺内肽酶(Asparagine endopeptidase，AEP)已被证明在先天免疫中发挥重要作用。在本研究中，我们首次发现AEP是M2型巨噬细胞(替代性激活的巨噬细胞，alternative-activated macrophages)自噬过程的调节因子。我们观察到，在LPS引起的内毒素休克中，AEP-/-小鼠表现出显著增强的炎症反应，血清中TNFα水平显著上调。通过检测LPS诱导下腹腔巨噬细胞和体外分化的巨噬细胞亚型TNFα水平，发现AEP-/-M2型巨噬细胞较野生型(WT) M2巨噬细胞TNFα水平明显增高。我们发现缺失AEP影响M2型巨噬细胞极化表型，并且使自噬——溶酶体途径缺陷。由于自噬溶酶体途径缺陷，AEP-/-M2巨噬细胞中p62蛋白异常聚集，在LPS刺激下TRAF6 K63泛素化显著增强，促使炎症通路NF-κB/p65过度激活，TNFα过量产生。用自噬诱导剂雷帕霉素（rapamycin）可以有效的降低AEP-/-M2巨噬细胞TNFα水平。M2型巨噬细胞是由Th2型细胞因子诱导分化，故我们用经典的Th2型免疫反应模型，血吸虫卵诱导的肺肉芽肿模型观察体内AEP-/-M2型巨噬细胞的作用。我们发现，AEP-/-小鼠对血吸虫卵诱导的肺肉芽肿反应明显重于WT小鼠，表现为肉芽肿数目增多，体积增大，纤维化增强。用自噬诱导剂雷帕霉素处理注射过血吸虫卵AEP-/-小鼠，可有效的减少血吸虫卵诱导的肺肉芽肿形成。 肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAMs)被认为是M2类似巨噬细胞，与肿瘤发展密切相关。我们用鼠源非小细胞肺癌细胞系D121建立自发性肺转移和实验性肺转移模型，观察到AEP-/-小鼠D121细胞肺转移明显强于WT小鼠，但皮下种植瘤生长没有明显区别。用体外分化的M2巨噬细胞与D121细胞共培养，发现与D121细胞共培养后，AEP-/-M2巨噬细胞p62蛋白聚集和p65磷酸化都更明显，分泌更高水平的TNFα，反作用于D121细胞，促进其增殖和侵袭。用TNFα中和抗体处理AEP-/-M2巨噬细胞，D121细胞侵袭明显减少。分离的肺肿瘤浸润巨噬细胞与D121细胞共培养，AEP-/-肿瘤浸润巨噬细胞同样明显促进D121细胞的侵袭。因此，我们的研究结果提示了AEP作为自噬调节因子在M2巨噬细胞介导的炎症反应和肿瘤转移中具有重要作用。