炎症是多种生理和病理过程的基础,它是机体应对病原体、受损伤的细胞以及其它对机体刺激产生伤害的最基本的防御形式。炎症是可溶性因子和细胞之间的一组复杂相互作用,可在任何组织中出现,以应对创伤、感染、缺血后、毒性或自身免疫损伤。研究表明,炎症与先天免疫及其分子机制紧密相连,许多炎症介质是所有多细胞生物固有的先天免疫的一部分。我们知道适当的炎症应答对身体有益,而过度的炎症反应会给机体带来不利的影响。目前,已有研究表明人类多种疾病的发生和发展都与机体炎症密切相关,包括炎症性肠病、哮喘、类风湿关节炎、糖尿病和阿尔茨海默病。但是可以通过抑制炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6和NO）的产生来减轻炎症。目前用于治疗炎症的经典药物是非甾体抗炎药,如阿司匹林、尼美舒利、塞来昔布等,但这些药物可能会引起一些不良反应。因此,继续研究开发新的抗炎药物仍然具有重大意义。本研究基于喹啉环在抗炎药物中的应用,并且根据目前临床所使用的药物（尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等）中含有的磺酰胺结构,合成了一系列8-喹啉磺酰胺衍生物。我们首先通过分析所有化合物对脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7细胞中NO、TNF-α和IL-1β的产生来初步评估它们在体外的抗炎活性。其中,苯环上引入单一取代基CF3的化合物（3l）表现出的抗炎效果最好,其对NO、TNF-α和IL-1β的IC50值分别为2.61±0.39、9.74±0.85和12.71±1.34μM。此外,通过蛋白免疫印迹实验发现3l可以浓度依赖性的方式降低LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症介质（i NOS和COX-2）的表达。基于上述结果,我们认为3l是最具有抗炎潜力的化合物,因此我们选择3l作为选定的化合物,进行接下来的分析。首先,我们使用Discovery Studio 2017 R2（DS 2017）软件通过反向虚拟筛选得到了化合物3l的潜在作用靶点Toll样受体4（TLR4）/MD-2,并通过分子对接（CDOCKER）进行初步验证,结果发现该化合物可以很好的结合在TLR4/MD-2的LPS结合位点中,并分别与TLR4和MD-2受体蛋白上的氨基酸产生相互作用。接下来,我们通过免疫共沉淀实验（Co-IP）来进一步检测化合物3l对TLR4/MD-2的影响,以分析该化合物与潜在靶点TLR4/MD-2之间的相互作用。结果表明化合物3l可以显著抑制TLR4/MD-2的异二聚化以及TLR4的同二聚化来发挥抗炎作用。此外,初步机制研究表明,3l可以通过阻止TLR4和MD-2的结合来阻止TLR4的激活,从而阻断NF-κB/MAPK信号通路的激活。在体内实验中,通过观察分析大鼠足部肿胀以及关节炎等级、分析其关节病理以及检测大鼠血清中炎症因子（TNF-α和IL-1β）的水平,证明化合物3l对佐剂诱导关节炎（AIA）大鼠具有显著的治疗作用。这些结果表明,化合物3l是一种具有潜力的抗炎药物,我们可以从中开发出更有效的抗炎药物。