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电压门控钠离子通道是电压门控离子通道超家族的成员,在哺乳动物神经信号传导过程中具有重要作用。电压门控钠离子通道的突变和功能异常与人类许多重大疾病相关。细菌中的电压门控钠离子通道与哺乳动物中的钠通道同源性很高,其晶体结构的解析为我们从分子水平上研究钠通道功能提供了可能。本论文从海洋细菌钠通道NavRh的晶体结构出发,通过分子动力学模拟的方法研究电压门控钠离子通道的渗透机制和离子选择性的分子机理。本论文首先分别对钠、钙、钾离子通过NavRh选择性过滤器进行了平衡模拟和自由能计算,确定了钠离子在选择性过滤器中有两个结合位点,胞外侧的第一个位点位于谷氨酸183和丝氨酸181之间,离子与它们的侧链相互作用。第二个位点位于异亮氨酸179和苏氨酸178之间,离子与它们的主链羰基相互作用。钠离子以非对称的结合方式通过选择性过滤器。钙离子通过选择性过滤器的能垒很高,只有在浓度很高的情况下能偶尔通过。钙离子很容易结合谷氨酸183占据胞外侧的第一个位点,阻碍钠离子的通过。钾离子在选择性过滤器中的结合位点与钠离子基本一致。能量计算表明野生型NavRh选择性过滤器中的两个结合位点都具有较弱的钠离子选择性。前人的突变研究结果显示,哺乳动物电压门控钠离子通道的选择性主要由选择性过滤器中几个关键的氨基酸赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸残基决定。这几个关键氨基酸位于选择性过滤器的狭窄部位,对应于原核同源四聚体钠通道NavRh中四个丝氨酸180的位置。哺乳动物钠通道的钠/钾离子选择性需要赖氨酸的存在和至少一个带羧基的氨基酸的参与。尽管这几个残基对选择性非常重要,但在我们之前尚没有从晶体结构出发的相关模拟研究。我们构建了NavRh的DEKA突变体并进行模拟实验,发现在DEKA位置存在一个对钠离子选择性很高的位点,并揭示了赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸残基在钠/钾离子选择性中分别起到的作用。