【摘 要】
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研究背景:遗传性骨病,包括X-连锁低磷性佝偻病、先天性脊柱骨骺发育不良、窒息性胸廓发育不良综合症等,是一组以广泛的表型和遗传异质性为特点的疾病。其中X-连锁低磷性佝偻病是一组由基因变异引起肾脏磷酸盐代谢障碍而导致的代谢性骨病,主要特征为低磷血症,主要表现为身材矮小、下肢弯曲、骨骼疼痛等。先天性脊柱骨骺发育不良是一种罕见的遗传骨骼疾病,遗传方式是常染色体显性遗传,其特征主要是身材矮小,脊柱和骨骺发育
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研究背景:遗传性骨病,包括X-连锁低磷性佝偻病、先天性脊柱骨骺发育不良、窒息性胸廓发育不良综合症等,是一组以广泛的表型和遗传异质性为特点的疾病。其中X-连锁低磷性佝偻病是一组由基因变异引起肾脏磷酸盐代谢障碍而导致的代谢性骨病,主要特征为低磷血症,主要表现为身材矮小、下肢弯曲、骨骼疼痛等。先天性脊柱骨骺发育不良是一种罕见的遗传骨骼疾病,遗传方式是常染色体显性遗传,其特征主要是身材矮小,脊柱和骨骺发育畸形、脊柱侧弯等,有的还伴有眼部及听力等损害。目的:通过对一个罕见的复杂遗传性骨病三代家系进行临床和遗传学研究,分析其突变形式与临床表型之间的关系,并追踪随访临床干预效果,为该疾病的诊断、治疗及预后评估提供依据,为该家系的遗传咨询提供依据。方法:对三代家系主要成员共16人（包括先证者、先证者弟弟、父母、姑妈、姨妈、爷爷、奶奶和外婆等）的临床资料进行详细收集,包括既往病史、临床表现、实验室及影像学检查等,总结该家系疾病特点,并且绘制家系图谱;经广东省妇幼保健院医院伦理委员会批准并签署知情同意书,采集先证者及其弟弟、父母外周血液标本进行全外显子测序分析,使用Sanger测序对全外显子测序结果中的基因变异对主要家族成员进行验证。结果:1.先证者,男,1岁6个月时因身高增长缓慢伴双下肢弯曲1年于我院就诊,查体:身高72.4 cm（低于同性别同年龄第三百分位数）,体重9.7 kg（低于同性别同年龄第十百分位数）,舟状头,前囟闭合,两侧肋缘外翻,腰椎前凸,臀部后突,双膝内翻。血液骨代谢检测提示患儿血清磷水平比同年龄正常儿童低,骨特异性碱性磷酸酶升高,血清钙、甲状旁腺激素和降钙素原正常。尿液骨代谢相关指标检测正常。骨骼X片提示左侧尺桡骨及双侧股骨远端及胫腓近端干骺端稍膨大、毛糙,呈“毛刷状”改变,骨密度降低;脊柱X片提示椎体不同程度变宽变扁,形态异常呈横置奶瓶样。2.家族史:先证者弟弟身材矮小,临床表现与先证者类似;母亲133 cm,有佝偻病和反复骨折史;父亲153 cm,有脊柱侧弯,颈椎、腰椎疼痛病史;姑姑140 cm,曾诊断为骶髂关节炎。其中,先证者弟弟和母亲血清磷降低。3.通过医学外显子测序,我们发现先证者存在COL2A1 c.2833 G＞A（p.G945S）杂合变异,其弟弟、父亲、姑姑及爷爷均携带相同变异,他们都身材矮小,表现不同程度骨骼畸形及疼痛症状,而无临床表现的父系家族成员中未携带此变异,符合遗传表型-基因型共分离特征,提示COL2A1基因杂合变异遗传自爷爷且为常染色体显性遗传。通过q PCR检测,我们发现先证者携带X染色体上PHEX 12号外显子缺失,其母亲及弟弟也携带此变异,此三人均表现为血清磷降低,而临床表现正常的外公、外婆及阿姨无此变异,提示先证者此变异遗传自母亲,且先证者母亲为新发突变。4.结合家族史、临床特点、实验室检查及遗传学分析等结果,先证者及其弟弟确诊两种罕见遗传性骨骼疾病:X-连锁低磷性佝偻病和先天性脊柱骨骺发育不良。针对X-连锁低磷性佝偻病,我们及时对先证者及其弟弟进行了口服中性磷酸盐制剂及骨化三醇治疗,随访发现由于弟弟干预时间早,其骨骼畸形程度轻于先证者。结论:1.两种罕见骨骼分别在同一个体同时存在非常罕见。该家系中先证者及其弟弟分别同时患有两种罕见遗传性骨骼疾病:X-连锁低磷性佝偻病和先天性脊柱骨骺发育不良,X染色体PHEX基因12号外显子缺失变异及COL2A1基因c.2833G＞A（p.G945S）杂合变异分别为其遗传学病因。2.对于这类复杂骨骼疾病,早期应通过临床表现、实验室检查、影像学特点分子遗传学分析及详细家系调查,尽快明确诊断,进行早期干预,降低骨骼畸形程度。3.建议对家系成员进行遗传咨询,有生育意向者进行产前诊断或者三代试管婴儿进行优生优育,提高子代生育质量。
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