【摘 要】
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背景动脉粥样硬化是2型糖尿病（T2D）患者的主要并发症和死因。脂质代谢紊乱和炎症是动脉粥样硬化发生发展的重要病理因素,已有研究表明miR-21、miR-122、miR-33a和miR-3064-5p不同程度参与调控脂质代谢和炎症,提示它们可能参与调控动脉粥样硬化的发生和发展。目前已有一些研究报道了miRNAs在T2D或动脉粥样硬化中的调控作用,但却鲜见研究探讨T2D情形下miRNAs表达与动脉粥样
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（No.82073532）:巨噬细胞外泌体及其miR-3064-5p经调控NF-kB信号通路介导棕榈酸产生代谢性炎症的作用与机制研究
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背景动脉粥样硬化是2型糖尿病（T2D）患者的主要并发症和死因。脂质代谢紊乱和炎症是动脉粥样硬化发生发展的重要病理因素,已有研究表明miR-21、miR-122、miR-33a和miR-3064-5p不同程度参与调控脂质代谢和炎症,提示它们可能参与调控动脉粥样硬化的发生和发展。目前已有一些研究报道了miRNAs在T2D或动脉粥样硬化中的调控作用,但却鲜见研究探讨T2D情形下miRNAs表达与动脉粥样硬化进展的关联性。本研究的目的是检测并分析T2D ApoE基因敲除（ApoE-/-）小鼠中脂质代谢和炎症相关miRNAs（miR-21、miR-122、miR-33a和miR-3064-5p）表达及其与动脉粥样硬化进展的相关性,探讨它们在T2D ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化进展过程中的作用,为在T2D情形下预测动脉粥样硬化性心血管疾病风险提供可能的潜在生物标记物。方法1.将20只5周龄的雄性ApoE-/-小鼠随机分配至对照组（n=10）和链脲菌素（STZ）组（n=10）,称量初始体重（IBW）,并对两组小鼠实施腹腔注射葡萄糖耐量实验（IPGTT）,再分别腹腔注射柠檬酸缓冲液和STZ诱导剂（40 mg/kg·BW）,每日1次,连续3天,期间每天测定一次所有小鼠的随机血糖,连续三天后再次进行IPGTT实验,将随机血糖水平≥11.1 mmol/L的小鼠认定为T2D造模成功并纳入T2D组,同时从对照组中随机选择相同数量小鼠纳入最终对照组。2.用高脂饲料（HFD）饲喂STZ诱导成功的T2D ApoE-/-小鼠（n=5）和对照小鼠（n=5）共34周,期间每周监测一次体重（BW）、摄食量和随机血糖。3.实验结束时测定小鼠空腹血糖（FBG）,并采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定小鼠血清中胰岛素含量,计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛素敏感指数（ISI）;采用油红O染色法测定主动脉粥样硬化病变;运用实时荧光定量PCR（FQ-PCR）法测定血液和肝脏中miR-21、miR-122、miR-33a和miR-3064-5p的表达量并分析其与动脉粥样硬化损伤的相关性;运用蛋白印迹法（Western blot）测定肝脏中固醇调节元件结合蛋白-2（SREBP-2）和ATP结合盒转运体A1（ABCA1）的表达水平;运用生化试剂盒法测定血清中总胆固醇（TC）、总甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及肝脏中的TC和TG。4.采用SPSS 20.0软件进行统计分析,两独立样本t检验分析两组之间的差异,结果均采用平均值±标准差（Means±SD）表示;Pearson相关性分析度量两个变量之间的相关关系,p＜0.05表示有统计学差异。结果1.10只ApoE-/-小鼠经小剂量STZ多次腹腔注射后有5只被成功诱导为T2D ApoE-/-小鼠,其随机血糖值和IPGTT曲线下面积显著高于对照组小鼠（p＜0.05）。2.HFD饲喂34周后,与对照组小鼠相比,T2DApoE-/-小鼠生长减缓,终体重（FBW）显著降低（p＜0.05）;空腹血糖值（FPG）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著升高（p＜0.05）;空腹胰岛素水平（INS）和胰岛素敏感指数（ISI）显著降低（p＜0.05）。3.与对照组小鼠相比,T2D ApoE-/-小鼠血清和肝脏中miR-21和miR-33a表达量显著降低（p＜0.05）;miR-122和miR-3064-5p表达量显著上升（p＜0.05）;主动脉粥样斑块面积显著增加（p＜0.05）。而且,T2D ApoE-/-小鼠主动脉粥样病变与血清中miR-21表达呈显著负相关（r=-1.000,p=0.001）,与血清中miR-122呈显著正相关（r=1.000,p=0.001）。4.与对照组小鼠相比,T2D ApoE-/-小鼠血清中TC和LDL-C水平显著升高（p＜0.05）,HDL-C水平显著降低（p＜0.05）,肝脏中TC水平和SREBP-2蛋白表达量显著降低（p＜0.05）,ABCA1蛋白表达量显著升高（p＜0.05）。结论1.低剂量STZ多次腹腔注射可成功诱导部分ApoE-/-小鼠产生T2D。2.T2D小鼠动脉粥样硬化进展加速,其斑块面积与miR-122表达水平呈正相关,与miR-21呈负相关,提示二者可作为预测T2D患者动脉粥样硬化风险的潜在生物标志物。3.T2D小鼠脂质代谢紊乱,肝脏中胆固醇合成减少、外排增加。
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