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目的:研究与遗传相关的癫痫患儿的临床特点和预后随访,对其进行全基因组测序（whole genome sequencing,WGS）,分析变异基因与癫痫之间的联系,探讨临床表型与基因型的关系,探寻癫痫在分子遗传学水平的病因学机制,为明确诊断、精准治疗、遗传咨询提供理论依据。方法:2016年10月至2017年12月在深圳市儿童医院神经内科收集与遗传相关的癫痫病例333个家系样本,建立完整的家系及临床资料并进行随访,采用WGS及Sanger验证进行基因检测,分析333例癫痫患儿的临床表型、治疗、预后及基因型。结果:1、多数难治性癫痫及具有遗传背景的癫痫患儿起病年龄较小,65%于1岁以内起病,男女比例为1.45:1,30%有两种以上临床发作形式。癫痫综合征分类有West综合征71例,大田原综合征21例,Dravet综合征11例,Lennox-Gastaut综合征10例,癫痫伴慢波睡眠期持续棘慢波7例,DOOSE综合征1例,婴儿癫痫伴游走性局灶性发作1例,及未分类不明原因癫痫性脑病48例等。2、25%患儿合并有心血管系统、泌尿生殖系统、消化系统等畸形,其中5%存在多发畸形;头颅影像学结果提示56%患儿存在脑发育畸形、脑发育不良、脑萎缩等表现;81%患儿需要两种及以上抗癫痫药物治疗,20%以上患儿使用了生酮饮食;参照Engel分级,治疗疗效评价Ⅰ级为49%,有效率为67%。3、基因检测结果:158例检出候选致病单核苷酸变异（single nucleotide variants,SNV）186个,15例检出外显子拷贝数变异（copy number variants,CNV）15个,20例检出大片段CNV20个,候选致病变异检出率为54%,SNV检出率为47%,CNV检出率为10%。71例检出致病/疑似致病SNV 84个,检出率21%,其中未见文献报道的新变异45个（54%,45/84）。家系验证:de novo变异46个（55%）,遗传变异18个（21%）,变异来源不明20个（24%）。变异类型:错义变异104个（56%）,无义变异23个（12%）,移码变异35个（19%）,剪接变异17（9%）,其余少量为框内删除或插入、起始密码子变异、终止密码子缺失、内含子变异等共7个（4%）。4、致病/疑似致病变异检出次数在两次以上的基因分别为SCN1A、TSC2、TSC1、GNAO1、WWOX、ZEB2、BCKDK、CDKL5、PAFAH1B1、PCDH19、STXBP1、SUOX,其中变异检出率最高的前三位基因为SCN1A、TSC2及TSC1。5、推测TARS2与癫痫相关,参与了癫痫的发生发展,扩充了该基因的临床表型谱。6、9%患儿有多种基因发现,在两个基因上检出候选致病变异,或者同时检出SNV和CNV。7、本研究多次检出的复发性CNV有17p13.3、16p11.2、15q11.2、7q11.23缺失等。8、发现7q31缺失有癫痫表型,推测该CNV中FOXP2、IMMP2L、KCND2与癫痫相关,可能为该患儿癫痫的参与因素。9、发现无脑回畸形伴癫痫17例,PAFAH1B1基因点变异或缺失占比41%,是引起无脑回畸形伴癫痫的主要遗传因素。10、Mowat-Wilson综合征3例均为无义变异,推测在ZEB2蛋白上截断变异越靠前,蛋白丧失的功能域越多,临床表型越重。11、发现KCNH1、PRKCG、CHRNA2、CTSD等基因与West综合征表型相关。12、结节性硬化症患者临床异质性明显,TSC2比TSC1变异引起的临床表型更严重,预后差,基因检测为阴性的患者需注意变异嵌合体可能。13、Dravet综合征临床表型轻重与SCN1A基因变异类型及位置有关,截断变异,或错义变异位于Nav1.1通道孔区及电压敏感区对临床表型的影响较大。14、WGS确诊葡萄糖转运子Ⅰ缺乏综合征1例,吡哆醇依赖性癫痫1例,采用相应治疗后显著改善患儿预后。15、两个病例分别发现WWOX基因纯合变异及SUOX基因复合杂合变异,为家长提供遗传咨询及再生育指导。16、79例患儿曾行全外显子/基因检测包检测阴性,WGS检出致病/疑似致病SNV6个,CNV6个,致病变异检出率增加15%。结论:1、本研究候选致病变异（SNV/CNV）检出率为54%,发现了既往未见文献报道的SNV新变异45个,丰富了相关疾病的基因型谱数据库。2、本研究中CNV检出率为10%,提示CNV是癫痫重要的遗传机制之一。3、推测TARS2、FOXP2、IMMP2L、KCND2与癫痫相关,参与了患儿癫痫的发生发展,为疾病的遗传病因研究提供了方向。4、扩充了相关基因的临床表型谱,为疾病的异质性和复杂性解读提供了临床支持。5、丰富了无脑回畸形、Mowat-Wilson综合征、West综合征、结节性硬化症、Dravet综合征等疾病表型与基因型的关系。6、通过WGS确诊了某些可治性遗传病,显著改善患儿的预后。7、WGS对疾病预后判断、药物精准治疗及指导再生育具有重要意义。8、对于既往基因检测阴性的病例,本研究中WGS使致病变异检出率增加15%。