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作为第二大神经退行性疾病，帕金森氏病(PD)目前还没有有效的治疗方法。其临床特征是静止性震颤，运动迟缓及肌紧张。病理学特征是黑质致密部多巴胺神经元死亡和路易斯小体(Lewy bodies，LBs)形成。PD分为由基因突变引起的家族遗传性PD和外界环境因素导致的散发性PD。PD的致病机制主要有氧化应激、毒性蛋白聚集、神经炎症和内涵体运输障碍等。氧化压力在诱发散发性和遗传性PD中都发挥重要作用。非受体酪氨酸激酶c-Abl，作为癌基因在慢性髓性白血病等癌症中发挥重要作用。近年来，其在响应外界氧化压力或DNA损伤刺激后介导的细胞死亡，尤其是在氧化压力引发的神经退行性疾病中受到越来越多的重视。 在本论文第一部分中，发现c-Abl在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型中显著激活。CaMKIIα-iCre介导的神经元特异性敲除c-Abl，显著减少MPTP诱导的多巴胺神经元死亡。用c-Abl抑制剂STI571处理MPTP诱导的PD模型小鼠可以抑制c-Abl的激活，并且减少黑质多巴胺神经元死亡和改善PD模型小鼠的运动协调能力。通过稳定同位素标记的氨基酸细胞培养技术(SILAC)进行定量质谱分析，发现c-Abl在氧化压力下主要介导了丝裂原激活蛋白激酶p38α的激活。c-Abl和p38α直接相互作用，并且磷酸化其活化环中的Y182位点和远端的Y323位点。c-Abl对p38α Y323位点的磷酸化促进其二聚体的形成并且增强自我磷酸化，激活活化环中“Thr-X-Tyr”基序。在PD模型中，c-Abl也介导了p38α在多巴胺神经元中的激活。进一步研究发现p38α抑制剂也可以有效的抑制MPTP导致的p38α激活，并且减少MPTP诱导的多巴胺神经元的死亡，改善PD模型小鼠的运动协调能力。至此，本论文建立了c-Abl-p38α信号在氧化压力下诱导的PD中发挥重要作用，以c-Abl和p38α为靶点的抑制剂在预防和治疗PD中有潜在的运用前景。 高脂饮食是导致包括肥胖和二型糖尿病在内的代谢综合症在世界流行的一个重要原因，但是高脂饮食导致的代谢障碍的因素非常复杂，其作用机制也很不清楚。本论文第二部分重点研究了c-Abl在代谢综合症中功能。研究发现，在肥胖人群和高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，皮下脂肪中c-Abl的表达量显著增加，但是内脏脂肪中无显著的差异。脂肪组织中特异性敲除c-Abl，显著抵抗高脂饮食诱导的肥胖、脂肪肝、高血糖和高胰岛素症，并且改善全身性的胰岛素敏感性。c-Abl的抑制剂Nilotinib处理高脂饮食的小鼠，同样显著的抑制体重增加，维持全身性的胰岛素敏感性。各个组织中胰岛素信号通路检测，发现Nilotinib主要维持了高脂饮食条件下皮下脂肪的胰岛素敏感性，而对其他组织无明显的影响。这些结果阐明了c-Abl在调节肥胖和肥胖相关的胰岛素抵抗中新的功能，为治疗代谢障碍相关疾病提供了新的治疗靶点。