真核细胞中的内质网是蛋白质合成、折叠与加工的重要场所。大量未折叠蛋白或错误折叠的蛋白在内质网内的累积会引发内质网应激（ER stress），激活细胞的未折叠蛋白响应(Unfolded Protein Response，UPR)信号通路以增强内质网的蛋白折叠与加工能力。UPR对于维持细胞稳态和机体的正常生理功能具有至关重要的作用。肥胖作为一种异常的医学状况，常常引起众多的慢性代谢疾病，也是几种常见类型癌症的主要危险因素，其中包括胰腺癌和肝癌。近年来大量的研究表明，内质网应激与各类肿瘤具有非常密切的关系，例如肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)。然而，我们对于内质网应激UPR通路在肥胖、慢性代谢性炎症与癌症之间的机制关联上所发挥的作用了解甚微。　　内质网跨膜蛋白IRE1α（Inositol Requiring Enzyme1α）介导一条进化上最为保守的UPR信号通路。在前期的小鼠模型研究中，我们发现肥胖状况下伴随着肝脏组织中发生代谢性的内质网应激，而且IRE1α参与肝脏再生过程的调控。为了深入探究IRE1α在肥胖促进HCC发生发展中的关键作用，我们利用肝细胞中特异性敲除IRE1α的LKO小鼠模型，发现在高脂（High-fat diet，HFD）喂养条件下，肝细胞中IRE1α的缺失能够显著保护小鼠免于肥胖对化学致癌物二乙基亚硝胺(Diethylnitrosamine，DEN)诱导HCC发生的促进作用;IRE1α的敲除也明显降低肝脏中IKKβ-NF-κB通路的激活，进而缓解肥胖诱发的代谢性炎症。同时，在正常喂食（Normal chow,NC）条件下，LKO小鼠中DEN诱导的HCC发生也显著下降。而无论小鼠的肥胖状况如何，LKO小鼠的肝脏都呈现出更强的内质网应激和细胞凋亡水平，并伴随着STAT3激活水平的下降以及肝细胞增殖的减少。此外，我们还在HCC患者的肿瘤组织中检测到更高的IRE1α蛋白表达水平，并发现IRE1α蛋白的表达水平与HCC病人的总生存率相关。这些研究结果表明，IRE1α能够通过增强STAT3通路来驱动肝细胞的增殖和HCC的发生发展，同时IRE1α还可以推助代谢性炎症来增强IL6-STAT3通路，进而介导肥胖促进的HCC发生发展。因此，靶向抑制IRE1α-STAT3通路可能为HCC的治疗提供新的靶标线索和转化思路。　　总之，我们的研究揭示了内质网应激感应分子IRE1α在促进HCC发生发展过程中的重要作用及其潜在机制，有助于我们深入了解HCC的分子基础从而探索新的防治策略。