具有多种α-烷基取代模式的对映纯四氢呋喃(THF)是众多生物活性天然产物和合成药物中特有的重要组成部分。现有的催化对映选择性方法主要依赖于四氢呋喃的构建策略,该策略涉及预官能化烯烃底物的环化,例如分子内烯烃的氢烷氧基化,Prins环化和[3+2]环加成等。另一方面,原位生成的环状氧鎓离子的催化不对称加成代表了制备α-取代的含氧杂环的直接策略。尽管进行了很多出色的创新,但大多数现有的示例仅局限于在六元环内使用共振稳定的氧鎓离子,相比之下,非共振稳定的五元氧鎓离子的催化对映选择性加成仍是一个巨大的挑战。非共振稳定物质的高亲电性通常会导致手性催化剂的降解,并且他们的体积较小,没有任何的路易斯碱位点或者底物-催化剂相互作用的π-表面,使得对映异构化特别困难。直到2017年,List教授第一个报道了 2-乙酰氧基四氢呋喃与乙烯酮缩醛不对称烷基化的例子。2019年,刘磊教授课题组开发了饱和醚与羧酸衍生物的催化对映选择性氧化偶联反应,虽然在小规模反应中实现了高效率和对映异构控制,但在安全性和经济性方面,高温下使用易爆炸且化学计量的叔丁基过氧化氢阻碍了大规模的合成。考虑到可以通过简单的2,3-二氢呋喃与各种醇的简单烷基化反应来有效制备2-烷氧基四氢呋喃,我们将在本文中研究2-烷氧基四氢呋喃与各种羧酸衍生物的催化对映选择性烷基化方法,使该反应可以以克级规模高效进行,且具有出色的对映选择性。具体操作如下:首先我们选用2-烷氧基四氢呋喃为底物进行反应条件筛选,通过筛选配体确定二膦配体具有最好的立体选择性和收率。同时Ni(OTf)2作为镍盐,BF3·OEt2和2,4,6-三甲基吡啶作为添加剂,这对于反应性和选择性来说至关重要。随后进行反应溶剂筛选,发现在THF和CH2C12的混合溶剂中可以最有效的进行,从而确定最佳的反应条件。其次,我们探索了 2-烷氧基四氢呋喃催化不对称烷基化的底物范围。吸电子和给电子的取代基都能够以优异的ee值和良好的收率参与不对称烷基化反应。随后,在成功制备α-单取代四氢呋喃的基础上,我们进一步研究其他非共振稳定的氧碳鎓离子不对称加成。除了环状的氧鎓离子,脂肪族和直链化合物也可以进行烷基化反应,且均具有良好的对映选择性。最后,我们对该方法的合成应用进行探索,并提出了一个催化不对称烷基化的反应机理。总之,我们成功实现了镍(Ⅱ)催化的2-烷氧基四氢呋喃与多种羧酸衍生物原位产生的非共振稳定的五元氧鎓离子的不对称烷基化。大规模进行的反应显示出高效率、优异的对映选择性和良好的官能团耐受性。除了五元环氧鎓离子外,六元环和脂族物质也具有良好的耐受性和和良好的对映体控制性,因此为获得对映纯α-烷基取代的饱和醚提供了一种实用且可靠的方法。