背景:肺癌是世界上病死率最高的癌症之一,尽管在早期诊断和治疗方面获得了较大的进展,但整体预后仍较差,其5年生存率为15～20%。造成肺癌预后不良的原因除了诊断已无法手术之外,术后复发和肿瘤转移是肺癌致死的主要原因。虽然在肺癌的分子靶向治疗方面已经取得了一定的进展,但目前的靶向治疗策略主要是针对癌基因的激活性突变,对于癌基因的失活性突变或抑癌基因的突变仍然缺乏研究。在肿瘤中,应用PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变的细胞是一个完美的“协同致死”治疗模型,目前几乎所有的“协同致死”研究都局限于BRCA1/2的突变。然而,BRCA1/2突变在多数肿瘤中都非常少见。绝大多数的肿瘤同时具有遗传学和表观遗传学的异常改变,遗传和表观遗传可以相互作用而促进肿瘤的发生和发展。与抑癌基因的失活性突变相似,抑癌基因的表观遗传沉默可以导致其参与的信号通路的功能缺失。基于BRCA1/2突变的“协同致死”策略的成功应用,为基于表观遗传异常的协同致死治疗提供了新的机遇和更广泛的应用前景。一些肿瘤相关的信号通路,通过直接参与或者影响细胞周期而参与DNA的损伤修复,如:ERK、PI3K/AKT、Wnt等信号通路。研究报道TMEM176A在肝癌中频繁发生甲基化,甲基化沉默TMEM176A能激活ERK信号通路。ERK信号通路是ATM依赖的同源重组修复的正调控因子。应用“BRCAness”原理和表观遗传在肿瘤中的异常改变,有望获得更多的“协同致死”新策略。方法:为了研究TMEM176A在肺癌中作用机制,选用9株肺癌细胞系和123例肺癌组织样本,采用甲基化特异性PCR技术和免疫组化方法检测TMEM176A在肺癌细胞及肺癌组织中的甲基化和表达情况;用MTT法、克隆形成、侵袭和迁移、流式细胞术和异种移植瘤模型的方法用于分析TMEM176A在肺癌细胞中的作用。结果:用TCGA数据库分析发现基因TMEM176A的表达受启动子区甲基化的调控。进一步在肺癌细胞系检测发现TMEM176A在肺癌细胞系中表达受甲基化调控。在原发性肺癌中检测TMEM176A的甲基化率为53.66%（66/123）。但是TMEM176A的甲基化与肺癌患者的年龄、性别、吸烟、饮酒、肿瘤的大小、TNM分级、淋巴结转移和分化程度均无相关性（P＞0.05）。并分析了TMEM176A在40对配对的肺癌及癌旁组织中的表达水平,发现TMEM176A启动子区甲基化与它的表达下降有相关性（P＜0.05）。在40对配对的原发肺癌组织和癌旁组织中,TMEM176A在30例肺癌组织中的缺失表达或低表达,TMEM176A的表达与启动子区的甲基化相关（P＜0.05）。体外实验发现TMEM176A能抑制肺癌细胞的增殖、克隆形成、迁移和侵袭能力、诱导细胞阻滞在G2/M期、诱导细胞凋亡;TMEM176A能抑制ERK信号通路来抑制肺癌细胞的生长。体内实验证实了TMEM176A能抑制裸鼠的成瘤能力。在体内外实验均发现TMEM176A抑制ERK信号通路来抑制肺癌细胞的生长。不表达TMEM176A的H1299和H23细胞对ATM抑制剂AZD0156敏感。在表达TMEM176A的H727细胞中用si RNA敲降TMEM176A后,细胞对ATM抑制剂AZD0156敏感。结论:基因TMEM176A在人肺癌组织和肺癌细胞系中频繁发生甲基化,TMEM176A的表达受到启动子区甲基化的调控。TMEM176A通过抑制ERK信号通路抑制肺癌生长。TMEM176A的甲基化是一个潜在的肺癌诊断标记物。在肺癌中TMEM176A的甲基化与ATM抑制剂AZD0156有协同致死作用。