目的:Ferring Pharmaceuticals 2012年推上市了“Prepopik(?)”,用于成人结肠镜检查前的清肠。目前该药国内还没有上市,主要成分为匹可硫酸钠(一水合物)-氧化镁-无水枸橼酸,是一种双效复方颗粒剂。本文主要以Prepopik(?)为参比制剂,进行复方匹可硫酸钠颗粒剂的处方工艺研究,主要进行了仿制药的工艺探索研究。方法:根据ICH相关指导原则和质量源于设计的思想,结合Prepopik(?)的质量标准,本次研究进行了处方设计和研究,随后开展了小试工艺研究,随后进行了中试放大研究,优化后在工厂生产线上对工艺加以了验证。该处方源于原研辉凌制药专利披露,通过两步工艺。该复方颗粒剂主要采用的工艺是干法制粒,辅料也采用的是原研的配方,且通过了原辅料相容性考察和溶出度检查和稳定性研究。该处方在生产中也得到了优化以便易于稳定生产。1原辅包的研究对API的基本性质如吸湿性、密度和流动性、粒度、比表面积及进行了研究,根据其质量属性进行了风险评估。根据参比制剂匹可硫酸钠颗粒说明书、自制品原处方,选择蔗糖、三氯蔗糖和橘子味香精作为本品辅料。根据ICH指导原则及上述辅料在本品中的作用及用量,将匹可硫酸钠预制颗粒原料与辅料按一定比例混合后,在高温(60℃,密封)、高温高湿(60℃+5%水,密封)条件下放置30天,分别于第0天、10天和30天取样,检测样品的性状,以考察原料与各辅料的相容性。本品采用由聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜包装进行研究。2处方筛选查阅根据美国上市产品说明书,Prepopik(?)是一种口服复方颗粒剂,含匹可硫酸钠10mg/氧化镁3.5g/无水枸橼酸12g。本论文研究拟采用原研处方进行仿制,除甜味剂由糖精钠改为三氯蔗糖外,其他不予改动。根据甜度和口感确定香精和甜味剂用量。3工艺研究根据制剂质量概况和关键质量属性的分析,确定处方开发中产品的粒度、含量、干燥失重及溶解速度等指标为关键质量属性,并且有可能受到处方和制备过程中可变因素的影响。因此,在处方和过程开发研究中将予以重点研究和讨论。针对工艺过程中的物料属性和工艺变量进行了风险评估,对于高风险因素进行试验设计,通过控制措施将其降为低风险因素。小试工艺研究中重点考察了预混合时间、压轮间隙、进料速度/压轮转速对颗粒质量的影响。4稳定性研究拟考察影响因素10天、30天,加速试验考察至6个月,长期试验考察至12个月,主要考察指标是含量与有关物质。结果:本次研究采用了匹可硫酸钠和氧化镁的预制颗粒以提高稳定性和降低不均匀的风险。连续三批的中试批通过验证,经检测符合要求,稳定性试验满足要求。1原辅包的研究根据相容性结果,本品的原辅料相容性良好。根据稳定性研究结果,本品采用由聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜包装稳定可行。2处方筛选根据文献调研结果和原研说明书,处方筛选结果如下:将参比制剂的匹可硫酸钠、氧化镁、无水枸橼酸、橘子香精、糖精钠更改为:匹可硫酸钠、氧化镁、无水枸橼酸、橘子香精、三氯蔗糖。3工艺研究确定处方为混合、干法制粒、过筛、混合、装袋、包装。4稳定性研究根据稳定性研究结果,在拟定的包装材料(聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜)及贮存条件下(密封,在干燥处保存)本品的质量稳定,特定杂质-杂质Q、杂质J未检出,总杂小于≤1.0%,单杂≤0.2%,溶出度(%)75%,含量(%)90.0%～110.0%,产品与原研稳定性一致。产品的有效期为暂定为24个月。结论:1检测结果显示仿制品颗粒剂满足Prepopik(?)的质量标准,符合预期目的。2本次研究的仿制品与原研相比,仍出现少量杂质不如原研控制得好,但已符合ICH要求。研究发现可能与原料药质量有关,可见原研在质量上确实有独到之处,有待进一步研究、提高质量水平。