甘露糖对重症急性胰腺炎大鼠肠粘膜免疫屏障的影响

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目的:重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是临床常见的重症急腹症,在所有引起死亡的胃肠道及肝脏疾病中排在第14位[1]。胰腺损伤的同时往往伴有其他脏器功能障碍。大量研究证实SAP导致肠道粘膜屏障损伤及其介导的病理改变在其发病过程中起到了关键的作用。肠粘膜屏障中免疫屏障的作用不容忽视,它是机体整个免疫系统的重要分支,维持着肠道正常的免疫反应。SAP引起肠粘膜免疫屏障损坏将导致肠道免疫功能下降,肠道细菌及毒素增加,菌群失调,增加肠道的感染,同时上皮细胞更新及修复减慢,消化及吸收功能受损,营养物质减少,促进疾病的恶化。在肠粘膜通透性增加的前提下,细菌及内毒素引起胰腺的继发感染,激发全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory responsesyndrome,SIRS)、多器官功能障碍综合症(Multiple organ dysfunctionsyndrome,MODS)。因此治疗原发病的同时对于肠粘膜屏障的保护至关重要。甘露糖是近年来在动物实验中发现的一种有效抗炎物质,具有抗氧化、抗炎症介质和保护脏器等作用。本研究通过建立重症急性胰腺炎模型,运用甘露糖干预治疗,观察其对SAP肠粘膜免疫屏障功能的影响。方法:1实验动物分组:60只成年雄性清洁级SD大鼠,随机分为假手术(A)组、胰腺炎模型(B)组和甘露糖治疗(C)组,每个组又分为6小时和12小时两个时间点,共6组每组10只大鼠。经十二指肠胰胆管穿刺逆行注射5%牛磺胆酸钠诱导SAP大鼠模型,治疗组在建立模型后立即经尾静脉注射0.3g/kg甘露糖,假手术组仅于开腹翻动十二指肠后缝合腹壁。完成后均在6h、12h,取血、胰腺、肠组织及肠粘液。2实验方法:光学显微镜观察各组胰腺及肠组织病理切片,ELISA方法检测血清中甘露糖结合凝集素(Mannose binding lectin,MBL)及肠道组织匀浆中白介素4(interleukin-4,IL-4)的含量,采用流式细胞仪检测分离的肠上皮内淋巴细胞的改变,免疫组织化学方法标记肠粘膜固有层T淋巴细胞的表达,放射免疫法检测肠粘液中分泌性免疫球蛋白(secretoryimmunoglobulin A,slgA)的含量。3统计学方法:应用SPSS16.0软件包进行统计学处理。每组数据均用均数±标准差表示,进行方差齐性检验及正态性检验,而后应用适合的统计学方法进行统计,设α=0.05,P>0.05为差别不显著,无统计学意义,P<0.05为差异显著,具有统计学意义。结果:1胰腺组织病理学改变:假手术组(A6,A12):胰腺组织结构完整,腺泡小叶及腺体清晰可见,无出血及坏死,6、12两时间点无差别。模型组(B6,B12):胰腺小叶间高度水肿,腺泡细胞空泡变严重,小叶内炎细胞广泛浸润,并看可见片状坏死和出血,12小时比6小时,以上情况更加多见。治疗组(C6,C12):亦呈较明显的炎症变化,胰腺出血坏死较模型组轻度减轻,两时间点之间无明显差异。2肠道组织病理学改变:假手术组(A6,B6):肠粘膜绒毛排列整齐,上皮细胞层完整,刷状缘光滑,附有薄层粘液,未见明显的炎症表现。组内两时间点无差别。模型组(A6,A12):肠粘膜上皮细胞变性、坏死,部分脱落以至固有层裸露,绒毛排列紊乱及脱落,固有层大量中性粒细胞浸润,毛细血管扩张、充血,12小时比6小时,以上情况更加多见。治疗组(C6,C12):肠粘膜炎症损伤程度较模型组减轻,两时间点之间无明显差异。3血清MBL:与假手术组同时间点比较,模型组和治疗组血清MBL含量均显著升高(P<0.05);与模型组同时间点比较,治疗组血清MBL含量显著增高(P<0.05);治疗组内不同时间点比较,12小时比6小时明显增加(P<0.05);假手术组、模型组内不同时间点相互比较未见明显差异,无统计学意义(P>0.05)。4肠粘液sIgA:与假手术组同时间点比较,模型组和治疗组肠粘液sIgA含量均显著减少(P<0.05);与模型组同时间点比较,治疗组明显增高(P<0.05);假手术组、模型组、治疗组内不同时间点相互比较未见显著差异(P>0.05),无统计学意义。5肠道组织匀浆IL-4:与假手术组同时间点比较,模型组和治疗组肠道组织IL-4含量均显著减少(P<0.05);与模型组同时间点比较,治疗组6小时未见显著差异,12小时肠道组织IL-4含量显著升高(P<0.05),具有统计学意义。假手术组、模型组、治疗组不同时间点相互比较未见显著差异(P>0.05),相互之间无统计学意义。6肠粘膜上皮内淋巴细胞(intestinal epithelial lymphocyte,IEL):与假手术组同时间点比较,模型组和治疗组肠上皮内淋巴细胞CD3淋巴细胞、CD4淋巴细胞的表达显著减少(P<0.05);CD8淋巴细胞没有变化;与模型组同时间点比较,治疗组CD3淋巴细胞、CD4淋巴细胞的表达显著增加(P<0.05),CD8淋巴细胞没有变化;假手术组、模型组、治疗组内不同时间点相互比较未见显著差异(P>0.05),相互之间无统计学意义。7肠粘膜固有层T淋巴细胞(lamina propria lymphocyte,LPL):与假手术组同时间点比较,模型组和治疗组6小时肠粘膜固有层CD4、CD8T淋巴细胞表达没有明显变化,12小时明显下降(P<0.05);与模型组同时间点比较,治疗组6小时没有变化,12小时肠道组织CD4、CD8淋巴细胞显著升高(P<0.05);模型组不同时间点比较,12小时CD4、CD8T淋巴细胞较6小时减少,治疗组内不同时间点相互比较,12小时CD4、CD8T淋巴细胞较6小时减少(P<0.05),假手术组不同时间点比较,未见显著差异(P>0.05),无统计学意义。结论:1重症急性胰腺炎造成胰腺损伤的同时破坏肠道粘膜免疫屏障,随着时间的延长损伤加重。其表现sIgA减少,肠粘膜上皮内及固有层T淋巴细胞亚群数目减少,局部抗炎因子IL-4减少。2甘露糖对重症急性胰腺炎大鼠肠粘膜免疫屏障具有保护作用。3甘露糖能上调MBL水平,增强机体的抵抗力。4甘露糖保护作用机制可能是通过刺激肝脏分泌甘露糖结合凝集素(MBL),增加肠道sIgA,IL-4水平及肠粘膜T淋巴细胞的数目,同时可能还存在一些其它的机制,仍需要进一步验证。
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