阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD)伴随年龄增长发病率不断增加，成为危害老年人健康的主要疾病之一。随着全球逐步进入老龄化社会，AD对患者及社会造成严重的影响。目前临床使用的药物对AD早期病人缓解症状，改善记忆有一定的疗效，却不能从根本上治愈这种疾病或阻止病情的发展。研究新型的AD治疗药物受到全世界广泛的关注。　　 β-分泌酶是近年来发现的一个新型的天冬氨酸蛋白酶，在与AD致病密切相关的β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)产生过程中起关键性的作用，是开发新一代AD治疗药物的重要靶点之一。β-分泌酶抑制剂的研究已屡见报道，但多为肽类抑制剂，至今尚无理想的β-分泌酶抑制剂作为候选药物进入临床研究。开展非肽小分子β-分泌酶抑制剂的研究具有重要的学术意义和应用前景。　　 本研究中发展了有效的合成羟乙基(HE)类化合物的固相组合化学方法，并设计、合成了大量以HE片段为母核的非肽小分子β-分泌酶抑制剂。通过结构优化发现一批对β-分泌酶抑制活性优于含多个氨基酸残基的先导化合物OM99-2的强效抑制剂。多个化合物进一步显示细胞水平显著降低Aβ的作用，其中3个化合物220，224，225降低Aβ的能力与目前文献中报道最好的抑制剂相当。在研究中通过化合物库的构建和计算机分子模拟，对HE类β-分泌酶抑制剂进行了较深入的构效关系研究。　　 本研究中还通过将间苯二甲酸分子骨架与简单羟基胺拼接，发现了活性较强不含类肽片段的小分子β-分泌酶抑制剂，其活性是至今报道的非类肽小分子抑制剂中最高的之一，而且合成简单，便于进一步改造。　　 最后，本论文还报告了对β-分泌酶和乙酰胆碱酯酶双重抑制剂进行探索性研究的结果，发现了数个具有一定活性的先导化合物；此外，本研究对现有合成氮端Fmoc保护的Statine类化合物的方法进行了改进，为进一步探索β-分泌酶和乙酰胆碱酯酶双重抑制剂连接链奠定了良好的基础。