大肠癌(colon cancer)包括结大肠癌和直大肠癌,因此又称为结直大肠癌(colorectal cancer,CRC),是临床上常见的恶性肿瘤。在世界范围内其死亡率居各种肿瘤的第三位,在西方发达国家,大肠癌的发病率处于第2位,在我国,随着生活水平的不断提高,饮食习惯的改变,大肠癌的发病率呈上升态势,大肠癌死亡率位居癌症死因的第2至第4位。患者就诊时病变已处于中晚期,疗效较差、预后不良,晚期大肠癌患者手术后5年生存率为7％,而早期癌患者手术后5年生存率则可高达92％,因此,加强对早期大肠癌的诊治和对高危人群的普查,早发现、早诊断、早治疗、提高生存率,才能有效地早期诊断并减少大肠癌的造成的危害,找到一种简单、准确、价廉、适合于大规模、非侵入的大肠癌筛查方法具有十分重要的意义。　　 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后系统生物学的另一重要组成部分,也是目前组学领域研究的热点之一。作为一门新兴的学科,代谢组学研究机体在受到内因、外因的刺激(或是病灶)时,机体内的终端小分子代谢物(通常指分子量小于1000Da)的变化规律的科学,代谢组学从整体上考察人体的生理状态,提供大肠癌病理、临床诊断以及治疗方面的信息,有利于大肠癌的早期诊断。另外,代谢组学技术分析的样本主要是尿液和血液,其采集过程对人体无伤害或是有极小的伤害,因此,代谢组学的方法将有利于大肠癌的大规模筛查。　　 本论文基于GS/MS分析技术的基础上,考察了大肠癌癌前病变模型大鼠以及白藜芦醇及槲皮素干预下的大鼠尿样和血清的代谢组学变化,主要内容和结果如下:　　 1、采用氧化偶氮甲烷(AOM)为造模剂,建立了Wistar大鼠大肠癌癌前病变的模型,并用中药有效成分白藜芦醇、槲皮素进行干预治疗,以异常腺窝病灶(ACF)为观察指标,考察了白藜芦醇、槲皮素及其合用对大肠癌癌前病变的治疗作用,结果表明槲皮素,白藜芦醇和槲皮素+白藜芦醇能显著地抑制ACF的形成,两种药物联合应用具有协同作用。　　 2、采用ECF和TMS衍生,GC/MS分析的代谢组学研究方法,从整体代谢水平上考察大鼠在AOM诱导大肠癌癌前病变损伤过程中及中药干预下尿液中小分子代谢物谱的变化,找出了与大肠癌癌前病变发生密切相关的代谢通路并探讨了中药的作用靶点,采用偏最小二乘法辨别分析(PLS-DA)的方法,能清晰地将造模八周后的大鼠尿液样本与同一时间点的正常组样本区分开,而中药治疗组的动物的代谢谱与正常对照组比较接近,白藜芦醇+槲皮素组更接近正常组的代谢谱,说明二者的协同作用,这一结果与组织病理学研究结果中的ACF数值相一致。通过监督的方法(PLS-DA)分析,发现伴随着ACF的形成,大鼠体内的能量代谢、酪氨酸代谢、糖代谢、多胺代谢以及肠道菌群的结构等与实验大鼠大肠癌癌前病变高度相关。另外,中药有效成分白藜芦醇、槲皮素及其合用治疗下的大鼠尿样代谢组学的研究结果表明环氧化酶-2(COX-2)和肠道菌群可能是中药作用的靶点。此外,两种衍生试剂对尿液的衍生结果表明,大鼠尿液的代谢谱一致,TMS衍生发现更多的差异性代谢物,ECF与TMS衍生提供的信息相互补充。　　 3、采用基于三甲基硅烷(TMS)衍生,气相色谱质谱联用(GC/MS)分析的大鼠血清代谢组学技术,首先对模型组与正常组血清样本数据采用非监督分析一PCA,建立的PCA模型显示:模型组与正常组血清样本存在明显不同的分布趋势。进一步采用偏最小二乘法辨别分析(PLS-DA)的方法,能清晰地将模型大鼠血清样本与正常组样本区分开,而中药治疗组的动物的代谢谱与正常对照组比较接近,白藜芦醇+槲皮素组更接近正常组的代谢谱,说明二者的协同作用,这一结果与组织病理学研究结果中的ACF数值相一致,也与尿液衍生的结果一致。通过研究偏最小二乘法辨别分析法(PLS-DA),发现伴随着ACF的形成,大鼠体内的能量代谢、氨基酸代谢、糖代谢以及肠道菌群的结构等与实验大鼠大肠癌癌前病变高度相关。另外,中药有效成分白藜芦醇、槲皮素及其合用治疗下的大鼠尿样代谢组的研究结果表明细胞色素P450和肠道菌群可能是中药治疗的靶点。