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系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种以T淋巴细胞功能异常、B淋巴细胞高度活化,抗核抗体等自身抗体大量产生为特征的多系统受累的自身免疫病。目前病因未明,尚缺乏理想的治疗方法。寻求相对创伤小、简便、安全,易于临床应用的治疗方法已成为目前国内外研究的热点。
造血干细胞移植术是近年来SLE治疗新进展中的研究热点。大剂量免疫抑制剂清髓联合自体造血干细胞移植治疗,在临床应用中能有效缓解病情,其研究工作已经取得许多重大的进展,让我们看到了曙光,说明其机理是可行的。但仍存在许多问题,一是复发的可能,二是移植前大剂量免疫抑制剂清髓,大大增加了治疗的风险,且技术要求高,费用高昂,限制了其在临床的推广应用。
然而从自体造血干细胞移植术中我们仍然得到启发,自身免疫和自身耐受之间是一个动态平衡过程,只要给予适当的调节与干预,SLE患者体内紊乱的免疫系统是可以得到纠正的。因此,我们设想:能否避开高风险、高花费的清髓,而利用相对清髓而言小剂量的免疫抑制剂多次破坏SLE患者体内异常活化的淋巴细胞,抑制其生长、增殖,逐渐削弱自身免疫的力量的同时,多次自体动员的骨髓干细胞在外周血中存活并发挥其造血和免疫系统重建的作用,逐渐扶持自身耐受的力量,最终使机体恢复正常的免疫平衡系统?
实现这一设想有两个必备条件:一是自体骨髓干细胞动员的可行性;二是SLE患者骨髓干细胞和外周血淋巴细胞对免疫抑制剂必须存在耐受性差异。骨髓干细胞有很强的可塑性,在生理或病理的情况下可能被“征募”到循环中参与远处多种组织的再生,但这种“自发”的“征募”作用较弱,有研究者想到利用骨髓干细胞动员剂将其“驱赶”到外周血中,从而使外周血中的干细胞达到治疗数量,从而发挥修复损伤的作用。目前,被国际上批准使用于骨髓干细胞动员的动员剂有粒细胞刺激因子(G-CSF),粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),新的干细胞动员药物也可望不久用于临床。由于骨髓干细胞动员具有无创伤、方法简便、易临床开展应用的特点,可能可以作为一种全新的自体骨髓干细胞移植的方法应用于临床,具有广阔的应用前景。这均说明自体骨髓干细胞动员确实具有可行性。
激素和免疫抑制剂对自身免疫的削弱作用足公认的,大量的体内外实验均证实了它们对异常活化的淋巴细胞具有一定程度的杀伤作用。
在临床应用免疫抑制剂治疗SLE的过程中我们发现,骨髓抑制的出现与免疫抑制剂有一定的剂量疗程依赖关系,短期应用常规治疗剂量的免疫抑制剂,不少患者体内异常活化的淋巴细胞被抑制但并未出现明显的骨髓抑制现象;当长期大剂量应用时,才容易出现白细胞减少等骨髓抑制的表现。因此我们有理由推测SLE患者骨髓干细胞和外周血淋巴细胞对免疫抑制剂可能存在耐受性差异。
骨髓中主要包含两大类干细胞:造血干细胞(HSC)和间充质干细(MSC)。骨髓间充质干细胞(Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells,BM-MSC),是骨髓中除了造血干细胞以外重要的功能细胞群,具有高度自我更新和多向分化的潜能,并具有支持造血和免疫调节作用。在不同的诱导条件下,可分化为多种造血细胞以外的组织细胞。近年来研究还发现BM-MSC具有独特的免疫学特性。大量的体外细胞培养实验证明它具有诱导免疫耐受和免疫抑制的特性。BM-MSC由于缺乏协同刺激分子,不能产生第二信号,将导致T淋巴细胞无能,从而可诱导免疫耐受,说明BM-MSC无免疫原性,能诱导免疫耐受,有促进免疫重建的作用。
目前国外已有相关的研究报道证实骨髓造血干细胞对CTX等免疫抑制剂在一定程度上存在耐受性。但在免疫抑制剂对BM-MSC生长特性的影响及与淋巴细胞间的耐受性差异方面的研究甚少。