创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)是经历强烈精神创伤或重大生活事件后发生的延迟性的(一个月以上)应激障碍性神经精神病变,属于焦虑障碍的一种。PTSD是已知主要精神疾病中唯一可以明确其原发病因的一种。1980年美国精神疾病诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-Ⅲ)将其确立为一种正式的诊断名称,经过DSM-Ⅳ一直延续到最新的DSM-V。我国在中国精神障碍分类与诊断标准(第三版)中也正式包含了这一诊断。根据2013年发布的DSM-V,PTSD主要症状簇包括四类,分别是高警觉,顽固性创伤再体验,对创伤相关刺激的回避以及认知和情绪的负性改变。它比DSM-Ⅳ描述的核心症状多了分离型PTSD的表现。PTSD严重危害患者的健康和社会适应能力,给个人、社会造成严重的负担。到目前为止PTSD发病机制仍不清楚。过去的几十年间,神经精神、内分泌、基因和分子以及结构和功能神经影像学等研究方法在揭示PTSD神经生理机制中发挥了重要作用,对PTSD的认识从器官、细胞一直到延伸到分子水平。然而,一个根本性问题仍未解决:经历了同样的创伤事件,为何有人会发展为PTSD,而其他的人却没有发病?目前认为PTSD是由基因变异和环境共同作用的结果,可能的神经病理机制有条件恐惧的神经环路功能障碍,恐惧记忆消退(extinction)和巩固(consolidation)异常导致的焦虑障碍等。神经影像学方法在PTSD的机制研究中占有越来越重要的位置,为探索PTSD诊断指标、发病机制研究、预后评价提供了有力的手段。尤其是近年来,基于血氧水平依赖的(blood oxygen level dependent,BOLD)功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)研究在 PTSD 功能磁共振研究中应用越来越多。BOLD信号来源于血管内的内源性磁敏感对比剂-脱氧血红蛋白,脑神经活动通过消耗含氧血红蛋白并促使其转化为脱氧血红蛋白,从而改变脱氧血红蛋白和含氧血红蛋白的比例,脱氧血红蛋白增高时BOLD信号增高。在过去的20余年里,BOLD fMRI逐步成为认知神经科学研究最流行的方法,并广泛应用于术前计划、治疗评价和精神病诊断。根据试验设计的不同,BOLD fMRI研究可分为两种方法:任务态和静息态。观察外界刺激或认知任务下脑活动的激活情况属于经典的任务态BOLD fMRI,广泛应用于认知神经科学和临床研究,研究方法要求被试执行特定的认知任务或进行特定的感觉刺激。任务态磁共振研究需要额外的任务,需要被试的配合从而增加了检查的难度,研究结果受试验设计的影响大,任务设计需要较强的心理学背景,基线水平控制困难。1995年,Biswal等发现大脑在没有外部刺激和任务的静息(resting state)状态下也存在脑神经元的自发脑神经活动,表现为一种低频振荡的形式(小于0.1Hz),该研究成为此后20余年静息态BOLD fMRI高速发展的滥觞。静息态fMRI研究具备许多优势:不需要任务设计,被试依从性高,信号采集可以持续数分钟,能够研究持续的神经活动。对静息态人脑功能的理解应该从分离和整合两个方面入手。目前反应脑功能分离的脑局部功能静息态研究方法主要有:局部一致性(regional homogeneity,ReHo)分析和静息态低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)及其衍生出的低频振幅分数(fraction amplitude of low frequency fluctuation,fALFF)。反应脑功能整合的研究方法主要有:功能连接(functional connectivity,FC),效应连接(effective connectivity,EC),基于图论的脑网络分析方法。功能连接是指空间上分离的脑功能活动在时间上的相关性,它只考虑不同脑区是否具有功能联系,不考虑这种联系的方向性或因果性。而效应连接简单地讲就是考虑了方向性的功能连接。功能连接分析主要方法有:①经典的基于感兴趣区的(region of interest,ROI)的相关分析,本方法需要先验假设。②独立成分分析(Independent Component Analysis,ICA),最初用于盲源分离,是一种数据驱动的分析方法,不需要先验假设故而避免了选择偏倚。目前用于考察效应连接的方法常用的是Granger因果分析法。基于图论的复杂网络分析从一个全局的角度研究整个脑网络的生理和病理活动,揭示神经信息处理的复杂机制。BOLD fMRI的大量应用与PTSD病理机制的研究,尤其是静息态fMRI的广泛应用深化完善了对杏仁核-前额叶-海马环路异常的认识。随着病例选择的纯化,更精细解剖结构模板的应用,试验设计的完善以及荟萃分析的应用(可以从纷杂、异质的研究结果中获得更可靠的证据),研究者对PTSD神经生理机制的探讨不断得到深化,以期能够发现最终可指导临床诊断、治疗和预后的神经影像机制。目前,还没有公认的、在临床上应用简便的PTSD诊断方法。常用的是根据症状严重程度的诊断,依赖于受主观影响大的神经精神量表分析、医生的临床经验以及创伤事件经历者的主观报告,虽然研究者们一直在努力寻找并且取得了一定进展,然而客观、可靠的生物标记物(biomarker)仍然是缺乏的。神经影像学研究可以为PTSD的诊断提供更客观的生物标志物,然而,通过对大量已有研究结果的总结和归纳,我们认为单一一种方法、单一指标可能很难达到良好的诊断效能。许多脑疾病与脑连接的异常密切相关,所以我们设想采用多种静息态BOLD fMRI功能连接的研究方法以期找到一组可以较好区分PTSD与创伤对照的客观功能连接指标。基于此种设想,我们设计了以下三部分试验。第一部分 地震后未经治疗的PTSD患者功能连接密度研究目的:采用功能连接密度(functional connectivity density,FCD)的方法研究地震后创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder,PTSD)患者的静息态脑功能改变。材料与方法:所有被试均为经历了 2008年5月12日中国四川汶川8.0级大地震的幸存者。被试均被告知试验内容并签署知情同意书,并通过伦理委员会审查。应用临床用 PTSD 诊断量表(Clinician-Administered PTSD Scale,CAPS)评估其症状严重程度,采用DSM-Ⅳ轴Ⅰ障碍临床定式检查手册(Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ axis Ⅰ Disorders,SCID-Ⅰ)确立 PTSD 的诊断。共有 72例PTSD患者(男性19例,女性53例,平均年龄42.1岁)参与了地震后9-15个月的GE Signa EXCITE 3.0T磁共振扫描仪常规及静息态磁共振检查。静息态数据经过预处理后计算 FCD 图,采用 SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)软件比较PTSD组及创伤对照组的FCD改变。采用SPSS 20.0版本(IBM Inc.Armonk,NY)软件分析FCD值与PTSD症状评分的相关性,并采用受试者操作特性曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)分析各个差异脑区FCD值区分PTSD组和non-PTSD组的能力。结果:与创伤对照相比,PTSD患者表现为双侧中扣带皮层全脑和长程FCD均增高,而颡中回和梭状回均减低。左侧岛叶及左侧顶下小叶长程FCD增高。PTSD患者短程FCD增高的脑区主要位于左侧额顶颞枕叶(包括前额叶)和右侧岛叶前部及右侧额下回,而减低的脑区主要位于双侧颞叶和双侧枕叶及右侧岛叶后部。ROC曲线分析发现左侧枕上回及枕中回的短程FCD值诊断PTSD时其曲线下面积(area under the curve,AUC)值可达 0.71(95%CI=0.62-0.80)。还发现右侧颞上中回的平均长程FCD分别与闯入症状和高警觉症状评分呈负相关;左侧颞中下回及右侧舌回的平均短程FCD分别与高警觉及回避症状评分呈负相关。结论:本研究提示右侧颞上中回的长程FCD减低及左侧颞中下回、右侧舌回的平均短程FCD减低可能是PTSD相关症状的神经机制。左侧枕上回及枕中回的短程FCD值可以较好地区分PTSD和创伤对照,具有一定的诊断价值。第二部分 地震后未经治疗的PTSD患者幅度-连接改变目的:采用静息态磁共振方法研究PTSD患者幅度和功能连接偶联性的改变。材料和方法:本研究所有被试均被告知试验内容并签署知情同意书,并通过伦理委员会审查。共有72例PTSD患者(男性19例,女性53例,平均年龄42.1岁)参与了地震后9-15个月的GE Signa EXCITE 3.0T磁共振扫描仪常规及静息态磁共振检查。采用DSM-Ⅳ轴Ⅰ障碍临床定式检查手册(Structured ClinicalInterview for DSM-Ⅳ axis Ⅰ Disorders,SCID-Ⅰ)确立 PTSD 的诊断并采用临床用 PTSD 诊断量表(Clinician-Administered PTSD Scale,CAPS)评估其症状严重程度。静息态数据经过预处理后计算FCD和ALFF图,并通过空间相关分析的方法获得两种参数偶联图,采用SPM8(http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)软件比较PTSD组及创伤对照组的FCD改变。采用SPSS 20.0版本(IBM Inc.Armonk,NY)软件分析FCD值与PTSD症状评分的相关性,并采用受试者操作特性曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)分析各个差异脑区 FCD 值区分PTSD组和non-PTSD组的能力。结果:本研究通过FCD和ALFF两种静息态功能磁共振方法联合应用,发挥良好的协同作用。发现与non-PTSD组相比,PTSD患者dACC的FCD增高而ALFF减低;右侧梭状回和右侧MTG的FCD及ALFF均减低。dACC的FCD-ALFF值(AUC=0.73,P<0.01,95%CI=0.64-0.82)提高了图像对比和诊断效能,比单独采用FCD或ALFF能更好地区分PTSD患者和创伤对照组。右侧梭状回(AUC=0.70,P<0.01,95%CI=0.62-0.79)和右侧 MTG(AUC=0.72,P<0.01,95%CI=0.63-0.81)FCD+ALFF的诊断效能也高于两者的单独使用。FCD与ALFF个体水平across-voxel相关分析发现PTSD组和创伤对照组相比在全脑水平、右侧梭状回和右侧MTG均无偶联性改变,而在dACC上偶联减低。通过FCD,ALFF,FCD+ALFF和FCD-ALFF与PTSD患者神经精神测量结果的Pearson相关分析发现:右侧颞中回FCD+ALFF值与高警觉性分数呈负相关;而背侧前扣带回ALFF与闯入症状评分呈正相关。结论:联合应用FCD与ALFF可以发挥良好的协同作用,更有效地区分PTSD和创伤对照,更全面地揭示PTSD的潜在神经机制。第三部分地震后未经治疗PTSD患者默认模式网络拓扑学改变目的:采用静息态功能磁共振方法研究未经治疗的地震后PTSD患者默认模式网络的拓扑结构改变。材料和方法:经我院伦理委员会同意,所有被试均签署知情同意书。共62例未经治疗的PTSD患者和62例同样遭受地震但没有发生PTSD的创伤对照均参与地震后9-15个月的GE Signa EXCITE 3.0T磁共振扫描仪常规及静息态磁共振检查。根据美国斯坦福大学FIND实验室发布的默认模式网络节点,我们计算出所有被试节点间功能连接强度作为网络的边,这些节点和边共同组成了 DMN加权网络。进一步采用基于图论的方法分析DMN的网络属性和节点属性。将与创伤对照组存在差异的PTSD组DMN节点间功能连接强度和拓扑学参数同PTSD症状评分做Pearson相关分析。结果:与创伤对照组相比,PTSD患者DMN内部功能连接在右侧额上回与左侧顶下小叶(BA39)之间的功能连接强度减低,而右侧顶下小叶(BA40)与楔前叶(BA31)和左侧后扣带皮层之间的功能连接强度增高。还发现PTSD患者右侧额上回和楔前叶(腹侧BA7)节点效率均低于创伤对照的节点效率,而右侧海马/海马旁回的节点效率高于创伤对照组。PTSD患者右侧海马/海马旁回的节点强度高于创伤对照组。另外,右侧顶下小叶(BA40)与楔前叶(BA31)间功能连接强度与回避症状呈负相关(r=-0.26,P=0.04)。结论:PTSD患者默认模式网络内功能连接和节点拓扑结构发生改变,右侧顶下小叶与楔前叶功能连接强度增高可能是回避症状的神经机制组成之一。