miR-197与IL6/STAT3信号通路相互调控在肝癌生长的作用及机制研究

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慢性炎症,无论是感染如肝炎、宫颈炎还是自身免疫疾病性质的如结肠炎等,都与癌症的发生密切相关,慢性炎症与肿瘤相互关系一直是生物医学领域研究的热点之一。STAT3(Signal transducer and activator of transcription3)作为介导炎症刺激的重要效应分子,在多种人类肿瘤包括人肝癌中被检测到处于持续性活化状态,且与肿瘤的恶性侵袭及预后差呈正相关。然而,肝癌中除了活化的STAT3即磷酸化STAT3(p-STAT3)升高外,也有报导STAT3总蛋白水平有显著上调,但其上调机制却不甚明了。本研究以人肝癌细胞为模型,体外模拟了炎性因子IL-6(Interleukin6)刺激后,人肝癌细胞内发生的变化。结果显示,IL-6刺激4小时内,STAT3总蛋白水平在其mRNA相对含量没有显著差异的情况下发生了明显上调,提示此过程中可能有microRNA (miRNA)参与,因为miRNA对蛋白水平的调节发生在转录后(post-transcriptional)水平。Microarray分析IL-6刺激前后肝癌细胞系HepG2中差异表达最显著的前10种microRNAs,将其分别过表达后,发现microRNA-197(miR-197)可靶向STAT3,影响其蛋白表达。肝癌组织芯片分析结果显示,IL-6与STAT3总蛋白水平呈正相关,与miR-197表达呈负相关,miR-197与STAT3总蛋白水平呈负相关,-且miR-197与肝癌患者生存期密切相关,表明miR-197在体内作为抑癌因子发挥作用。体外选用HepG2和QGY-7703两种人肝癌细胞系,将miR-197过表达后发现,miR-197一方面可通过将细胞阻滞在G1期而显著抑制两种细胞的增殖,另-方面则促进细胞凋亡。同时将miR-197及STAT3过表达载体转入肝癌细胞内,miR-197的上述效应消失。体外合成胆固醇修饰的miR-197类似物,体内治疗肝癌荷瘤小鼠,结果表明,miR-197类似物可显著抑制肿瘤生长,减小其肿瘤体积,表明miR-197有应用于肝癌治疗的潜在价值。定量检测发现,IL-6刺激后,primary miR-197(pri-197)水平未发生明显变化,但其precursor miR-197(pre-197)及mature miR-197水平显著下调,说明IL-6刺激影响了pri-197向pre一197的转化。RNA-CHIP实验表明,IL-6刺激后,P-STAT3入核并结合在pri-197的发夹结构上,从而影响了Drosha蛋白与pri-197的结合,进而影响了pre-197的生成。本研究揭示了炎性因子IL-6短时间内可通过下调miR-197的表达而上调STAT3总蛋白水平,STAT3又可进一步下调miR-197的水平,即IL-6/STAT3信号通路与miR-197相互调节共同促进肝癌发展。另一方面,本研究揭示了调节pre-mRNA生成的新途径,丰富了miRNA生物合成的调节机制。
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