【摘 要】
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背景癫痫是指一类以暂时性和反复性癫痫发作为特点的神经病变,由脑组织神经元突然反常释放所诱发,从而导致脑部功能性失调。癫痫已成为世界神经系统患者负担的第三大问题。癫痫的临床治疗以药物为主。有研究表明,中西医结合治疗比单用中西医治疗效果好。中医已经成为一种流行的补充和替代医学,天麻钩藤饮是传统中药,使用范围较广对帕金森病、痴呆等神经系统疾病具有一定的疗效。基于“药物-靶点-疾病”多层次多角度相互作用网
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背景癫痫是指一类以暂时性和反复性癫痫发作为特点的神经病变,由脑组织神经元突然反常释放所诱发,从而导致脑部功能性失调。癫痫已成为世界神经系统患者负担的第三大问题。癫痫的临床治疗以药物为主。有研究表明,中西医结合治疗比单用中西医治疗效果好。中医已经成为一种流行的补充和替代医学,天麻钩藤饮是传统中药,使用范围较广对帕金森病、痴呆等神经系统疾病具有一定的疗效。基于“药物-靶点-疾病”多层次多角度相互作用网络的概念,网络药理学系统全面地观察了药物对疾病网络的干预和影响,已广泛应用于中药作用机制的研究描述生物系统、药物和疾病之间的复杂性,通过对药物与疾病之间分子机制的研究为癫痫的治疗提供新的研究方向。目的本研究基于网络药理学方法和分子对接技术对天麻钩藤饮治疗癫痫的主要核心靶点和相关通路进行挖掘,并通过实验验证探讨天麻钩藤饮对癫痫干预作用的机制,以期望为癫痫治疗提供新方法。方法1.天麻钩藤饮治疗癫痫的网络药理学研究:通过TCMSP和TCMID数据库以及参考文献对天麻钩藤饮的活性成分进行检索。活性成分潜在影响靶点经过TCMSP,Swiss Target Prediction和Pharm Mapper数据库系统以及查找文献被检测出来,与癫痫疾病有关的靶点基因经过OMIM和Genecards数据库系统查询,然后通过Venny图筛选出药物与癫痫疾病的交集靶点,再使用Cytoscape3.9.1软件构建“天麻钩藤饮成分-靶点-癫痫”网络,导入String数据库构建蛋白相互作用网络（PPI）,筛选关键核心靶点。通过Metascape数据库对GO功能富集和KEGG通路富集进行分析。最后对药物主要活性成分与关键核心靶点进行分子对接。2.实验验证:选取21日龄C57BL/6小鼠进行癫痫造模,造模成功后选取一部分鼠用天麻钩藤饮连续进行灌胃15天称为药物干预组,空白对照组、癫痫组小鼠灌胃相同剂量的生理盐水,然后三组使用水迷宫进行行为学检测。取材小鼠脑部行HE染色法病理组织学分析,WB法检测NF-κB信号通路的相关蛋白表达,q RT-PCR和ELISA法检测相关炎症因子的水平。结果第一部分:天麻钩藤饮治疗癫痫的网络药理学研究通过筛选获得了天麻钩藤饮的活性成分106种,药物潜在靶点301个,癫痫疾病靶点2160个。根据Venny图获取药物疾病的交集靶点共为101个。PPI网络分析得到了AKT1,IL-6,TP53,CASP3,TNF等核心靶点,核心靶点主要与炎症相关。基于京都基因与基因组百科全书（KEGG）研究表明天麻钩藤饮治疗癫痫,主要内容包括:NF-κB信号通路,肿瘤信号通路、HIF-1信号通路以及JAK-STAT信号通路等。分子对接结果显示:主要活性物质槲皮素、β-谷甾醇、山奈酚与AKT1对接良好。第二部分:（1）HE染色显示空白对照组小鼠皮质海马中的神经细胞呈规则状,且细胞核大而圆,呈深蓝色,位于透明的细胞质中。癫痫组小鼠神经元皱缩深染,且不规则,药物干预组小鼠正常神经细胞数量增加。（2）水迷宫实验结果显示第三天第四天癫痫药物干预组小鼠相对于癫痫组而言上台时间开始缩短,撤平台期癫痫药物干预组小鼠第一次进入平台潜伏期时的时间也比癫痫组所用时间短。（3）q RT-PCR和ELISA实验结果显示药物干预组AKT1,IL-6和TNF-α的水平比癫痫组低,且具有统计学意义（P＜0.05）;（4）WB结果显示药物干预组与癫痫组相比NF-κB信号通路相关蛋白表达水平下降（P＜0.05）。结论通过网络药理学发现,天麻钩藤饮治疗癫痫是利用多元素、多靶点、多途径起到了治疗癫痫的作用。动物实验表明天麻钩藤饮通过降低炎症因子AKT1,IL-6,TNF-α的水平和抑制NF-κB信号通路上相关蛋白的表达,从而起到了治疗癫痫的作用。
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