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目的:肿瘤细胞的氧化还原适应不仅可以提高内源性抗氧化系统的抗氧化能力,而且可激活多种细胞存活信号。肿瘤细胞中的氧化还原适应机制非常得复杂。我们之前的研究已经证实非小细胞肺癌（NSCLC）细胞可抵抗NOX4介导的氧化应激,但其机制仍不明确。本实验旨在确定是否癌细胞中介导抗氧化作用的重要因子-Nrf2参与调控NOX4过表达的NSCLC细胞氧化还原适应,并探究Nrf2介导氧化还原适应在NOX4过表达的NSCLC细胞中的潜在意义,以期为临床制定基于氧化还原适应抗NSCLC策略提供实验依据。方法:在临床标本方面,通过免疫组织化学技术（IHC）,检测122例NSCLC病人癌组织及癌旁组织中Nrf2的蛋白阳性率表达情况;通过siRNA瞬时干扰NOX4和pCMV-NOX4稳定过表达NOX4的A549和H358细胞株后,采用蛋白免疫印记（Western blotting）、实时定量基因扩增荧光（RT-qPCR）和双荧光素酶报告基因（ARE）等实验技术,检测Nrf2的蛋白表达、mRNA表达及活性的变化;采用GSH和GSSG检测试剂盒及Amplex Red?过氧化氢试剂盒,检测经Nrf2抑制剂鸦胆子苦醇处理后的A549及NOX4过表达的A549细胞内的总GSH、还原型GSH水平及过氧化氢（H2O2）的水平;通过MTT、细胞集落形成实验及流式细胞术、Caspase-Glo 3/7活性测定,检测经鸦胆子苦醇处理后的A549细胞及NOX4过表达的A549细胞的增殖能力及细胞凋亡情况。在动物水平通过成瘤实验,记录各组裸鼠瘤体大小及生存时间,作出生存曲线,分析Nrf2介导的氧化还原适应对肿瘤的影响。结果:通过IHC检测122例人类NSCLC样品及其对应的相邻正常组织,我们发现在NSCLC样本中Nrf2异常高表达;通过Western blotting法检测了NSCLC各细胞系（A549,H460,H358,H411和HCC827）和正常肺上皮BEAS2B细胞中Nrf2的表达,结果显示:所有检测的NSCLC细胞和正常肺上皮BEAS2B细胞均能表达Nrf2,但Nrf2在NSCLC细胞中的表达明显高于正常肺上皮BEAS2B细胞。Western blotting、RT-qPCR和ARE报告基因显示:在A549和H358细胞中,过表达NOX4可上调Nrf2的蛋白、活性及其下游靶基因的表达,但不影响其mRNA水平。GSH和GSSG及H2O2检测结果显示:在NOX4过表达的A549细胞中,抑制Nrf2的活性会使细胞内GSH含量降低、H2O2含量明显增加。体内实验及细胞凋亡实验均显示抑制Nrf2可抑制NOX4过表达的A549细胞的生长,诱导其凋亡。结论:Nrf2介导NOX4过表达的NSCLC细胞氧化还原适应,联合靶向干预NOX4和Nrf2有望成为抗NSCLC恶性进展的新的有效策略。