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血管新生广泛地存在于发育及多种疾病过程。在这一过程中,内皮细胞获得了有等级的不同的细胞命运;因此,内皮细胞之间表现出非常不同的细胞行为,依其细胞学行为的不同分为血管内皮尖端细胞和血管内皮柄细胞。已经知道血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,vegf)和notch信号通路的相互作用在细胞命运决定中发挥重要作用。在血管内皮尖端细胞表达的notch配体dll4激活其临近内皮细胞上的notch受体以抑制vegfr3的表达,使其不能获得尖端细胞的命运。尽管如此,何种信号通路控制了尖端细胞dll4的表达水平尚不明确。体外研究表明,二磷酸腺苷(ADP)可以促进内皮细胞的迁移,但ADP是否参与发育中的血管新生目前尚不清楚。本课题探索了进化上高度保守的ADP信号通路在发育中的血管新生过程中所起的作用,我们采用斑马鱼体节间血管生长模型研究这一问题。我们的结果显示ADP的受体p2y12特异地表达于血管内皮细胞,它的氨基酸序列与人和小鼠高度保守。我们用吗啉基寡核苷酸(morpholino)将p2y12敲低,胚胎的体节间血管出现了明显的生长缺陷。为了进一步确认p2y12的配体ADP是否参与这一血管新生过程,利用高选择性抑制剂阻断ADP对p2y12的激活,我们发现出现了与上述相同的异常。进一步的结果显示ADP-p2y12信号通过调控尖端细胞行为,即迁移和增殖参与血管新生过程。反之,过表达p2y12可以促进尖端细胞命运的获得,表现为出现过度迁移的内皮细胞及参与体节间血管形成的内皮细胞数目显著增加。更为重要的是,我们探索了ADP-p2y12信号和notch通路的关系。p2y12敲低的胚胎dll4的表达出现上调,进一步的基因拯救实验证实ADP-p2y12信号通过抑制notch信号通路,确保尖端细胞命运的获得和正常的细胞学行为。总之,我们的研究第一次证明了ADP信号参与体内血管新生过程;确认了ADP-p2y12调控血管新生的细胞和分子机制;为干预血管新生相关疾病提供了新的靶点。