论文部分内容阅读
目的:环糊精金属有机骨架（Cyclodextrin-Metal Organic Framework,CD-MOF）是极具潜力的一种的药物载体,过去10年间引起了研究者们的广泛关注。但目前的研究主要集中在γ-环糊精-金属有机骨架（γ-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,γ-CD-MOF）为载体,对β-环糊精-金属有机骨架（β-Cyclodextrin-Metal Organic Framework,β-CD-MOF）及其载药机制和药物递送的应用方面研究较少。本文以二巯丁二酸（Dimercaptosuccinic acid,DMSA）为模型药,研究β-CD-MOF及其载药机制和应用;以及使用熊去氧胆酸进行矫味研究,继续探索其在药用载体方面的应用价值。本研究为以β-CD-MOF为基础的新制剂研发提供基础。方法:1.定量方法的建立:建立了稳定的二巯丁二酸的紫外及高效液相法（HPLC）含量测定方法。2.载药制备工艺研究:以β-CD-MOF为载体,对二巯丁二酸进行载药得到β-CD-MOF/DMSA。通过考察载药温度、载药时间、投料摩尔比等因素对β-CD-MOF载药量的影响,优化β-CD-MOF/DMSA的载药工艺,得到最佳载药量的β-CD-MOF/DMSA,并对其组合物的水溶性和稳定性进行考察。3.载药样品表征及分子模拟:使用扫描电镜、粉末X射线衍射等表征方法对β-CD-MOF/DMSA的组合物进行测定,可以判断二巯丁二酸在β-CD-MOF中的存在方式以及β-CD-MOF载药后的变化。分子模拟方法将二巯丁二酸与β-CD-MOF进行分子对接,采用晶体结合能的计算,为β-CD-MOF载药提供理论依据。4.β-CD-MOF的载药应用:以β-CD-MOF/DMSA为主体,通过考察羟丙基甲基纤维素的种类、比例以及润滑剂种类,确定β-CD-MOF/DMSA缓释片制备工艺;并考察其在不同介质中的释放行为。以熊去氧胆酸（Ursodesoxycholic acid,UDCA）为模型药,尝试通过以β-CD-MOF考察不同载药工艺,达到对UDCA矫味效果。结果:1.建立了二巯丁二酸的体外测定方法:建立了DMSA的紫外和HPLC体外分析方法,线性良好,专属性和精密性均符合要求,能用于β-CD-MOF/DMSA其中DMSA的测定。2.以β-CD-MOF对二巯丁二酸进行装载:确定了β-CD-MOF对DMSA的最佳载药工艺,得到β-CD-MOF/DMSA的最佳制备工艺为:投料摩尔比(nDMSA:n MOF)5:1,温度为60℃,载药时间为2 h,优化所得的载药工艺较稳定。β-CD-MOF/DMSA在剧烈条件中稳定性良好,DMSA能够稳定存在于β-CD-MOF中3.β-CD-MOF/DMSA表征及机制研究:通过差示扫描量热分析、X-射线粉末衍射分析、扫描电镜等结果验证了β-CD-MOF/DMSA包载物的形成,同步辐射红外证明了β-CD-MOF和二巯丁二酸之间的相互作用力,质谱验证了DMSA能够稳定存在于β-CD-MOF中并在高温、高湿、强光照的条件下不产生降解。运用分子建模的方法计算β-CD-MOF与二巯丁二酸间的相互作用,当二巯丁二酸浓度较高时,β-CD-MOF间的结合能会减弱,发生结构转化。4.β-CD-MOF/DMSA的载药应用:将β-CD-MOF/DMSA制备凝胶骨架片,最佳工艺为10%HPMC K4M、89%β-CD-MOF/DMSA、1%硬脂富马酸钠;该缓释片在水中能够均匀释放,满足缓释要求,在pH 4.5和pH 6.8介质中依然可以达到缓释效果。使用β-CD-MOF对熊去氧胆酸进行载药,考察不同的载药工艺后,在维持较高载药量的条件下,β-CD-MOF能够对熊去氧胆酸进行一定的矫味效果。结论:本研究建立了稳定的二巯丁二酸的紫外和高效液相方法学。通过优选β-CD-MOF载DMSA的载药工艺,获得了β-CD-MOF/DMSA组合物,稳定性良好;通过各类表征方法和分子模拟计算,证明了β-CD-MOF在载药后发生了结构转化并发现DMSA能够在β-CD-MOF的网状结构中稳定存在。制备β-CD-MOF/DMSA凝胶骨架缓释片,能够在介质中均匀释放达到缓释效果;通过优化β-CD-MOF/UDCA的工艺,在维持载药量的条件下能够对熊去氧胆酸的苦味进行一定程度的掩盖,为今后β-CD-MOF在药物递送领域提供了参考依据。