1.目的和意义骨性关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种退行性关节疾病,又称增生性关节炎,其主要病理特征是关节软骨的变性破坏和丢失,关节表面骨赘生成,滑膜细胞增生,滑膜炎和关节间隙变窄等,从而导致关节疼痛、畸形和功能障碍,影响病人日常生活工作能力,属增龄性疾患。膝关节作为人体主要受累部位,随着年龄的增长,其发生率呈逐年上升趋势,因此,膝骨关节炎(Knee Osteroarthritis,KOA)是引起中老年人骨关节疼痛的最常见原因。膝骨关节炎的病因及发病机制多与年龄、生物力学平衡改变、肥胖、骨内压增高、自由基学说、细胞因子学说、软骨酶降解学说、免疫学说等有关。就细胞因子来说,其在骨性关节炎的发生发展过程中起着调控作用。众多研究资料证实,在KOA患者的关节液中IL-1、TNF及NO等细胞因子的水平明显升高。IL-1存在于关节软骨的软骨细胞、外周血管翳及淋巴细胞聚集的部位,可作用于软骨细胞,抑制Ⅱ型胶原的合成,诱导表达Ⅰ、Ⅲ型胶原,抑制基质合成,促进软骨细胞反分化。软骨破坏产生的磨削颗粒及软骨基质的破坏产物能诱发和加重滑膜炎及单核巨噬细胞等炎性浸润,促进IL-1释放增加,从而使滑膜细胞、炎性细胞反应性增强,软骨细胞分泌更多金属蛋白酶,形成恶性循环,引起更大软骨破坏。TNF通过刺激滑膜细胞合成PGE2和胶原酶,促进MMP合成和分泌,引起关节软骨吸收、降解和破坏,同时促进成纤维细胞增生,使局部血管内皮细胞通透性增加,加重局部炎性浸润和水肿,并与IL-1相互诱生,参加细胞因子的网络作用,导致KOA关节基质改变。目前,KOA的临床治疗主要侧重于缓解症状,改善关节功能,延缓病情发展以及重建受损之软骨及骨结构。控制症状的药物仍以非甾体类抗炎药为主,但非甾体类抗炎药有明显的胃肠道副作用；硫酸氨基葡萄糖通过刺激成软骨细胞合成蛋白多糖来保护和修复软骨基质；关节腔内注射玻璃酸钠溶液可恢复关节的黏弹性,对关节软骨具有阶段性的保护作用,但关节腔内注射玻璃酸只能延缓疾病的发展而不能阻止疾病的进展。人工关节置换术是骨关节炎手术治疗的一个重要部分,膝关节置换术在我国起步较晚,临床近期疗效满意,但存在费用高,技术尚不普及等问题。双醋瑞因作为IL-1的首要抑制剂,通过淋巴细胞抑制IL-1、MMPs、NO等细胞因子,诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用,不抑制前列腺素合成,对骨关节炎有延缓疾病进程的作用,因此,在其治疗中疗效明显,较非甾体类抗炎药物具有明显的优势,但部分患者服用后腹泻明显,发生率约7%,长期服用可影响胃肠功能,并要求服用6个月者应进行肝肾功及血尿常规检查。本病在中医药研究方面属于“痹症”“骨痹”范畴,历代医家对本病的病因、病机、证候分类、预后等方面均有较系统的论述。中医认为肾主骨、肝主筋,肝肾不足、精血亏损,无以濡养骨骼是本病发生的内因,而风寒湿热等外邪入侵则是外因,不通则痛,虚不荣筋,则屈伸不利等。因此,治疗上应扶正固本,重在补肝肾并辅以舒筋通络等。强骨关节冲剂由淫羊藿、杜仲、秦艽、丹参、牛膝、生地、知母、玄胡等组成,诸药配伍具有补益肝肾、强筋健骨、活血祛瘀、舒筋活络作用,对肝肾不足、筋脉瘀滞型膝骨关节炎有良好的临床疗效,且无毒副作用,在KOA的治疗中具有一定优势。近年来关于KOA临床研究的报到显示,针对膝骨性关节炎病因进行中西医结合治疗可显著减轻关节疼痛,改善关节功能,其疗效明显优于单一药物的治疗方法。本研究旨在观察强骨关节冲剂联合双醋瑞因治疗膝骨关节炎的临床疗效,分析其改善患者症状体征的作用机理,探讨膝骨关节炎中西医结合治疗的临床优势。2.方法与内容2.1病例选择2.1.1病例纳入标准：①年龄40-65岁者；②中医符合国家中医药管理局制定的《中药新药临床科研指导原则》中关于肝肾不足筋脉瘀滞型膝骨关节炎的诊断标准；③西医诊断符合美国风湿病学会1995年膝骨关节炎的诊断标准；④知情同意,自愿接受三个月治疗和相关检查的患者；⑤治疗前7天内未服用过非甾体抗炎药及与治疗药同等功效的中药制剂者。2.1.2病例排除标准：①关节间隙显著狭窄或关节间形成骨桥连接而呈骨性强直者；②膝关节肿瘤、类风湿关节炎、结核、化脓及关节内骨折急性期者；③有明显膝关节内外翻畸形及患肢有血管神经损伤史者；④有显著脏器器质性病变者及精神病患者；⑤年龄40岁以下或65岁以上,妇女妊娠及哺乳期；⑥未按规定服药,无法判定疗效者或资料不全影响疗效或安全性判断者。2.2病例资料90例患者,均来自南方医科大学南方医院中西医结合风湿病门诊,按诊疗先后顺序随机分为三组：中药治疗组30例,西药治疗组30例,中西药联合治疗组30例；年龄40～65岁；病程0.5-5年；三组在性别、年龄、病程方面均无显著性差异(P>0.05),具有可比性。2.3治疗方法中药治疗组：给予强骨关节冲剂(淫羊藿30g、杜仲20g、秦艽20g、丹参30g、牛膝20g、生地30g、知母20g、玄胡20g),开水冲服,每日一剂,早晚两次分服,每次约300ml；西药治疗组：给予双醋瑞因,每次50mg,每日2次,饭后口服；中西药联合治疗组：即强骨关节冲剂与双醋瑞因联合应用,给药方法同中药组及西药对照组；三个月后,作疗效评定。2.4观测指标2.4.1安全性观测指标：①一般体检项目：血压、心率、呼吸；②血、尿、便常规检查；③肝、肾功能检查；④心电图检查。2.4.2疗效性观测指标：①症状体征的观察：关节疼痛、关节压痛及功能活动障碍改善情况；②实验室指标的观察：CRP、ESR、TNF-a、IL-1、MMP-1。2.5疗效评价2.5.1症状体征评分标准：患者评价：采用直观模拟量表(visual anal ogue scales, VAS);医生评价：选用Lequesne的OA严重性和活动性指数评估法。2.5.2综合疗效评分标准：按照患者的症状、膝关节活动度和膝关节功能评分,分为显效、有效、无效三级。①显效：症状消失,关节活动不受限,70%≤膝关节功能评分减少≤95%；②有效：症状基本消除,关节活动轻度受限,30%≤膝关节功能评分减少≤69%；③无效：症状与关节活动无明显改善,膝关节功能评分减少<30%。注：评分减少百分比(%)=[(治疗前评分-治疗后评分)÷治疗前评分]×100%(尼莫地平法)2.6安全性评价标准及不良事件观测：若治疗中、治疗后安全性指标出现异常,即进行复查,并进行综合分析,并根据患者是否出现过敏、恶心、呕吐、腹痛腹泻,并根据其严重程度进行分级。1级：安全,无任何不良反应；2级：比较安全,有不良反应,但不需作任何处理可继续给药；3级：有中等程度的不良反应,作处理后可继续给药；4级：因不良反应中止试验。2.7统计分析：用SPSS13.0统计软件分析,计量资料采用X±s标准差表示。组内治疗前后比较采用配对t检验；三组治疗后比较采用单因素方差分析,计数资料采用非参数检验,等级资料采用秩和检验；以p<0.05为有统计学意义。3.研究结果三组均可明显缓解疼痛,改善患者关节功能,提高其日常生活质量。各组治疗前后的症状体征评分及实验室检测指标的评估采用配对t检验,差异均有极显著性统计学意义(P<0.01)。三组间治疗后症状体征及ESR、CRP、TNF-a,MMP-1水平相比,中药组与西药组差异无统计学意义(P>0.05),但联合治疗组却优于前两组,其差异有统计学意义(p<0.05)；血清中IL-1水平的改善情况比较,西药组及联合治疗组均优于中药组,差异有统计学意义(P<0.05),而联合治疗组与西药组相比其差异无统计学意义(p=0.054)。三组总体临床疗效比较：中药组与西药组效率相当,差异无统计学意义(P>0.05),中西药联合治疗组总体疗效明显优于前两组,差异有统计学意义(p<0.05)。三组间不良反应比较：中药组未见明显不良反应,西药组有6例胃脘部不适及轻度腹泻,中西药联合治疗组有2例出现胃脘不适,其安全级别均为2级,未经任何处理,给药治疗第3天至第5天自行缓解。4.结论1.三种治疗方案对膝骨关节炎(肝肾不足筋脉瘀滞型)均有明显疗效。2.强骨关节冲剂治疗组与双醋瑞因治疗组相比,总体疗效相当,但中药组的副反应明显少于西药组。3.强骨关节冲剂联合双醋瑞因治疗组,无论是对缓解患者症状体征,还是改善实验室炎症指标,其疗效明显优于另两组。其综合疗效亦明显优于单用强骨关节冲剂或双醋瑞因组,且未发现明显的副作用。4.强骨关节冲剂联合双醋瑞因是治疗膝骨关节炎的一个安全有效的方案。两种药物联合治疗可以通过扬长避短的方法,发挥两种药物的优势,且能提高其综合疗效,以改善患者病情,提高其生活质量。