研究背景癌症是导致人类死亡的一大杀手,严重危害人民健康,其导致的死亡人数逐年增加。胃癌是全世界范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一,居全球肿瘤发病和癌症死亡率的第二位。尽管在过去几十年里死亡率有所降低,然而在东亚、美国南部和东欧等地区,胃癌依旧是癌症引发死亡的首要因素。胃癌起病隐匿且临床症状不明显,患者确诊时大多数已处于中晚期,接受治疗后预后较差。尽管近年来手术、化疗和放疗水平已经有了较大提高,但远远不可能达到肿瘤的根治,且术后依然有复发和转移的可能。因此,早发现、早诊断、早治疗将给予患者康复最佳福音。目前胃癌的诊断主要依靠影像学、胃镜及病理学检查,但因其各自的局限性,难以用于大规模人群筛查,而肿瘤标志物的出现,给人们带来了巨大希望。检测血清指标操作简单、无侵入性,可应用于胃癌高危人群筛查、健康人群普查及早期诊断等方面。理想的肿瘤标志物应具有较高灵敏度和特异度,最好是有器官特异性,而实际上一种肿瘤可以产生多种肿瘤标志物,并且一种标志物也可以来源于多种肿瘤,因此不能称为肿瘤特异性标志物,准确的讲应该是肿瘤相关标志物。多年来,各国专家致力于寻找理想的胃癌相关标志物,取得了一定成果,但仍不能够提供足够临床价值。另一方面,人们发现合理的选取血清学标志物并将它们联合检测,可提高胃癌筛查或诊断敏感性,为筛查或早期诊断提供一定的价值。目的通过检测研究对象血清CA72-4、TK1、PGⅠ和PGⅡ水平,获取CA72-4、TK1、PGⅠ和PGR可用于胃癌筛查的cutoff值。通过Logistic回归分析和ROC曲线,进一步探讨血清ca72-4、tk1、pgⅠ和pgr对胃癌的筛查或诊断价值,并计算不同指标联合使用时的敏感度、特异度、准确度。方法病例来自2014年12月—2015年5月间因胃部不适到郑州大学第二附属医院胃镜室做检查的患者。最终筛选出符合病例总数为292例,按照临床诊断结果将其分为五组:浅表性胃炎组(101例),萎缩性胃炎组(59例),胃息肉组(40例),胃溃疡组(40例),胃癌组(52例),另选取同期健康体检者100例作为对照组。采用电化学发光法检测血清ca72-4,用酶联免疫法检测血清tk1,用乳胶增强免疫比浊法检测血清pgⅠ和pgⅡ,并计算pgr。数据分析采用spss19.0统计软件。统计数据计量资料用sx±或m(ql,qu)表示,性别比较采用c2检验。正态分布且方差齐时,组间比较采用f检验,两两比较采用lsd-t检验;非正态分布或方差不齐时,组间比较采用kruskal-wallis检验,两两比较采用nemenyi检验。通过roc曲线和二元logistic回归分析,进一步评估各指标用于筛查和早期诊断的价值。根据roc曲线获取单项指标最佳诊断临界值。以p<0.05为差异有统计学意义。结果1组间年龄性别比较组间年龄比较采用f检验,各组间年龄无统计学意义(p>0.05);组间性别比较采用c2检验,各组间性别差异无统计学意义(p>0.05)。因而排除年龄和性别对实验结果可能造成的影响。2各指标水平及组间比较血清ca72-4水平:胃癌组ca72-4水平要显著高于其它组,差异有统计学意义(p<0.01);其它各组间无显著差异(p>0.05)。血清tk1水平:胃癌组tk1水平要显著高于其它组,差异有统计学意义(p<0.01);其它各组间无显著差异(p>0.05)。血清pgⅠ水平:胃癌组pgⅠ水平和萎缩性胃炎组比较,差异不显著(p>0.05),但与其它组比较差异有统计学意义(p>0.05);胃溃疡组pgⅠ水平显著高于其它各组,差异有统计学意义(p<0.05)。血清pgr水平:胃癌组pgr水平和萎缩性胃炎组比较,差异不显著(p>0.05),和其它组比较差异有统计学意义(p<0.01)。四种指标水平在早癌患者与进展期癌患者间均有显著差异(p<0.05)。3各指标roc曲线及曲线下面积以胃癌组作为疾病组,其它组作为对照组,分别做ca72-4、tk1、pgⅠ和pgr单独诊断胃癌的roc曲线和四项指标联合诊断胃癌时的roc曲线,曲线下面积依次为0.675、0.808、0.742、0.719和0.909。由曲线下面积可知,ca724用于胃癌筛查和诊断价值较低(0.5<auc<0.7),tk1、pgⅠ和pgr的价值为中等(0.7<auc<0.9),四项指标联合检测时的价值较高(0.9<auc)。4四种指标与胃癌发生风险分析通过logistic回归分析获取风险比(or),进一步评估四种指标对胃癌的诊断价值。为排除年龄和性别可能造成的影响,将年龄和性别引入回归分析,得到调整后的风险比(ora)。调整年龄和性别后,ca72-4和tk1的风险比分别为1.055(95%ci:1.003-1.110)和1.039(95%ci:1.025-1.053),提示这两项指标是胃癌发生的危险因素,水平上呈“正”关联状态;pgⅠ的风险比为0.981(95%ci:0.966-0.996),提示pgⅠ是胃癌发生的危险因素,水平上呈“负”关联状态;pgr的风险比为0.908(95%ci:0.753-1.094),提示pgr可能不是胃癌发生的危险因素5各指标对应的最大约登指数和最佳诊断临界值ca72-4、tk1、pgⅠ和pgr对应的最大约登指数分别0.329、0.515、0.380和0.359,此时取最佳诊断临界值分别为7.8u/ml、94.7pg/ml、67.6ng/ml和5。6单项指标对胃癌诊断价值的评价ca72-4取cutoff值对应的敏感度、特异度、准确度分别为50.0%、82.9%、78.6%;tk1取cutoff值对应的敏感度、特异度、准确度分别为71.2%、80.3%、79.1%;pgⅠ取cutoff值对应的敏感度、特异度、准确度分别为65.4%、72.6%、71.7%;pgr取cutoff值对应的敏感度、特异度、准确度分别为63.5%、72.4%、71.2%。同时计算各指标对应的阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比和阴性似然比。7不同指标组合时对胃癌诊断的敏感度、特异度和准确度各指标取最佳诊断临界值时,四种指标联合检测时的敏感度为88.5%,高于单项指标检测时的敏感度,而特异度则降为55.6%。不同指标联合使用时敏感度最高的组合方式为ca72-4+tk1+pgⅠ+pgr(88.5%),特异度最高的组合方式为ca72-4+tk1(74.1%),准确度最高的组合方式为ca72-4+tk1(75.3%)。结论1.本研究结果显示,血清PGⅠ和PGR检测对萎缩性胃炎、胃溃疡和胃癌的诊断有重要价值,CA72-4、TK1、PGⅠ和PGR用于筛查和诊断胃癌的cutoff值分别为7.8 U/ml、94.7 pg/ml、67.6 ng/ml和5。2.由ROC曲线下面积可知,CA72-4对胃癌的诊断价值较低,而TK1、PGⅠ和PGR诊断价值均为中等。Logistic回归分析结果显示,CA72-4、TK1和PGⅠ为提示胃癌发生的风险因素,而PGR则可能不是提示胃癌发生的风险因素。3.同时联合检测CA72-4、TK1、PGⅠ和PGR可提高胃癌诊断敏感度,但是特异度会降低。不同指标联合使用时敏感度最高的组合方式为CA72-4+TK1+PGⅠ+PGR,特异度最高的组合方式为CA72-4+TK1,准确度最高的组合方式为CA72-4+TK1。