妥卡替尼是由Array Bio Pharma和Cascadian Therapeutics公司联合研发的一款酪氨酸激酶抑制剂。其主要用于治疗脑转移乳腺癌的罕见病药。因其独特的作用机理,所以其药物抗药性发展起来相对缓慢,同时妥卡替尼也被证实可以和其他药物进行复配使用,从而起到减量增效的作用。本论文以国内外相关文献和报道作为研究基础,针对现有路线中存在的问题,设计并优化了关键中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺(8)与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐(50)和药物妥卡替尼的合成路线,同时对所涉及的各步单元反应进行条件筛选和工艺优化,使其更加符合当今绿色环保的要求,具备放大生产潜力。妥卡替尼的合成采用汇聚式方案,通过化合物N~4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(47)和化合物4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐(50)经加成消除反应后制备得到。其中主要涉及到关键中间体侧链4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺(8)与4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐(50)的合成。4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺(8)的合成,首先以2-甲基-4-硝基苯酚(43)与4-氯-2-硝基吡啶(44)通过亲核取代反应,再与DMF-DMA、盐酸羟胺反应后再经分子内关环、Pd/C加氢还原得到目标产物。四部反应收率为48%,反应过程中除第一步亲核取代反应在150 ~oC下反应外,其余都在20～75 ~oC范围内,其中固体中间体经重结晶纯化,最终产品纯度经HPLC达到99.1%。关键中间体4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐(50)的合成,选取化合物2-氨基-2-甲基-1-丙醇(5)为原料,通过与化合物二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(6)反应,经过亲核加成消除和甲基化两步反应制备得到目标产物4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐(50),两步收率为67.1%,反应过程均在室温下进行。最后以2-氨基-5-硝基苯甲腈(2)为原料与DMF-DMA反应,再经过与中间体4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-烷氧基)-3-甲基苯胺(8)两分子间成环、Pd/C加氢还原得到N~4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(47),并同4,4-二甲基-2-甲基硫烷基-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐(50)通过加成消除反应制备得到最终化合物妥卡替尼(1)。三步反应的收率58%,反应过程中均为室温或者75～125 ~oC范围,其中固体经重结晶纯化,最终产品经核磁氢谱、MS确认结构,HPLC纯度大于99.5%,最终总收率为17%。本论文结合相关文献和资料,对各步反应的合成机理探讨和分析,并对相关反应进行条件筛选。