铝是地壳中含量最丰富的元素之一，可通过食物、空气、水及某些药物等多种途径进入人体，并蓄积在包括脑在内的多种人体组织中。铝对神经系统具有多种毒性作用，并可能参与多种神经退行性病变的发病过程，特别是阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)。AD是一种渐进性的神经退行性病变，其典型的病理学特征表现为神经原纤维缠结(NFTs)出现、学习相关大脑皮层、海马结构出现淀粉样沉淀(Aβ)，即老年斑形成和神经元丢失等变化。大量研究表明铝可能参与AD形成，已证实铝能促进氧化应激损伤、降低抗氧化物酶的活性;低剂量的铝即可促进NFTs形成，同时铝能促进Aβ沉积及加剧Aβ毒性，并导致动物行为能力的障碍等。但也有研究证明铝仅能在体外实验引起NFTs形成，而体内实验结果为阴性，铝与AD特别是NFTs形成之间并无特殊联系。尽管人们对铝毒性作用进行过大量的研究，但其与AD发病之间的关联仍属未知，因此，有必要更进一步深入探讨铝对动物神经元作用的毒性机制以揭示两者之间的内在联系。　　 人参是一种传统的抗衰老药物，已有研究证明其有效成分人参皂甙对神经系统具有多种保护作用。人参皂甙具有拟神经营养因子样作用，其能促进基因表达，蛋白合成及抗氧化作用，还可对抗Aβ引起的氧化应激作用。另外，其单体成分人参皂甙Rb1可对抗Aβ导致的神经炎性作用，其另一单体Rg1能有效降低由冈田酸引起的tau磷酸化作用。尽管人参皂甙的作用广泛，但其对染铝动物的神经元是否具有保护作用至今尚未明了，因此有必要进一步深探讨人参皂甙的神经系统保护机制。　　 本研究选择染铝动物作为动物模型，选取人参中的主要单体成分人参皂甙Rb1来探讨其对铝中毒小鼠的神经系统保护作用机理。为人参皂甙应用于改善铝中毒患者神经系统障碍提供实验依据和治疗方法。　　 实验方法：　　 论文一:采用3月龄ICR小鼠32只，其中24只按200mg/kg体重的量饮服AlCl3溶液制备铝中毒小鼠模型。小鼠染铝6个月时采用跳台、Morris水迷宫行为学试验观察铝中毒小鼠学习记忆情况。采用电生理学检测不同染铝阶段小鼠突触可塑性的改变;采用组织荧光染色技术定位观察铝与NFTs形成之间的关联;应用SPSS11.0软件，对数据进行student-t test及One-way ANOVA分析，结果以均值±标准误表示（(x)±SE），p＜0.05时有显著性差异。　　 论文二:采用2月龄ICR小鼠32只，其中24只按200mg/kg体重的量饮服AlCl3溶液制备铝中毒小鼠模型。小鼠染铝6个月后均分成给铝组、停铝组与给药组（即人参皂甙Rb1组）。人参皂甙Rb1按20mg/kg体重的量治疗4个月后进行Morris水迷宫行为学测试，观察人参皂甙Rb1对铝中毒小鼠学习记忆能力的改善作用;采用免疫组化结合Western blot法检测人参皂甙Rb1对铝中毒小鼠tau蛋白磷酸化的调节机制。应用SPSS11.0软件，对数据进行One-way ANOVA分析，结果以均值±标准误表示（x±SE），p＜0.05时有显著性差异。　　 实验结果：　　 一、铝对小鼠行为学、电生理学及形态学方面的影响　　 1.铝对小鼠行为能力的影响　　 染铝6个月时的小鼠跳台试验与水迷宫试验的结果均未发现染铝所带来的学习记忆能力减退，但染铝8个月后的跳台试验与染铝10个月后的水迷宫试验中均发现了两组之间的差异。其中跳台试验结果表明给铝组小鼠记忆潜伏期较正常对照组显著缩短，水迷宫行为检测则表现为给铝组小鼠逃避潜伏期延长、穿越平台次数显著减少。　　 2.铝对小鼠突触可塑性的影响　　 给铝组小鼠在染铝6、7及8个月时均进行电生理LTP检测，以明确铝对小鼠突触可塑性的影响。结果发现染铝6～8个月的小鼠的群体峰电位(PS)的幅值与区域兴奋性突触后场电位(f-EPSP)斜率均较正常对照组存在显著性差异。给予高频刺激(HFS)后，各阶段给铝组小鼠PS幅值分别较HFS前增加10.39％、7.25％及2.27％; f-EPSP斜率较HFS前增加9.83％、6.63％及-4.28％。提示小鼠在染铝6个月时突触可塑性已经发生退行性改变，且伴随着染铝时间的延长，突触可塑性发生进行性损害。　　 3.铝与NFTs形成之间的关联　　 组织荧光染色结果显示，当皮层神经元内铝阳性荧光强度较弱时，相同位置上未见NFTs阳性荧光染色，随着神经元内铝阳性荧光增强，相应位置上开始出现NFTs荧光染色，且染色随着铝阳性荧光反应的增强而增强。另一方面，随着神经元内铝与NFTs荧光染色的强度不同，可见到神经元的形态发生不同程度的退行性改变，表现为神经元膨大、萎缩及固缩等现象。　　 二、人参皂甙Rb1对铝中毒小鼠的保护作用　　 1.人参皂甙Rb1改善铝中毒引起的学习记忆损害　　 水迷宫行为学试验表明，铝中毒小鼠学习记忆能力损伤，表现为逃避潜伏期延长、穿越平台次数减少，运动轨迹远离平台等现象。给予人参皂甙Rb1治疗4个月后，小鼠逃避潜伏期、穿越平台次数与运动模式较给铝组小鼠存在显著性差异，各数据接近正常对照组。　　 2.人参皂甙Rb1能有效减少铝中毒小鼠的tau磷酸化水平　　 免疫组化与western blot结果证明，铝中毒小鼠tau磷酸化水平较对照组显著性升高，同时参与tau磷酸化调节的GSK3β在Tyr216位点的磷酸化水平升高、PP2A蛋白表达减低，提示铝通过对GSK3β及PP2A的调节对神经元产生毒性作用。人参皂甙Rb1治疗4个月后，能明显改善tau过度磷酸化的状态、下调p-GSK3βTyr216水平及增加PP2A蛋白表达，提示人参皂甙Rb1能有效对抗铝所致tau磷酸化失衡状态。　　 结论：　　 1.小鼠接触铝6个月时学习记忆能力未发生明显改变，此后随染铝时间延长其学习记忆能力发生进行性破坏。　　 2.铝中毒小鼠6个月时神经元突触可塑性即发生改变，早于其行为学障碍。　　 3.铝与神经原纤维缠结的产生密切相关，是其成因之一。　　 4.人参皂甙Rb1可通过调节GSK3β磷酸化及PP2A水平降低铝中毒小鼠tau磷酸化水平，是其改善小鼠学习记忆能力的机制之一。