【摘 要】
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目的:半面短小是以下颌骨发育不良为主,涉及面部多器官畸形和功能障碍的先天性疾病,发病机制未有确切定论。本研究旨在探索其遗传学病因及PI3K-Akt信号通路在下颌骨发育不良中的作用。方法:收集34例散发半面短小患儿外周血进行全外显子组测序,采用人类基因组(hg19)作为参考,根据突变频率、基因功能、风险评估等筛选突变基因后行通路分析;收集2对非共患病的同卵双胞胎患儿,全外显子组测序筛选突变基因后配对
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目的:半面短小是以下颌骨发育不良为主,涉及面部多器官畸形和功能障碍的先天性疾病,发病机制未有确切定论。本研究旨在探索其遗传学病因及PI3K-Akt信号通路在下颌骨发育不良中的作用。方法:收集34例散发半面短小患儿外周血进行全外显子组测序,采用人类基因组(hg19)作为参考,根据突变频率、基因功能、风险评估等筛选突变基因后行通路分析;收集2对非共患病的同卵双胞胎患儿,全外显子组测序筛选突变基因后配对比较。根据文献报道初步筛选通路分析的结果,选取PI3K-Akt信号通路进行功能验证。利用pan-PI3K小分子抑制剂LY3023414和小干扰RNA(siRNA),探索抑制PI3K-Akt信号通路对骨髓来源单核巨噬细胞(BMMs)破骨分化和小鼠胚胎成骨细胞前体细胞(MC3T3-e1)成骨分化的影响和分子机制。通过小鼠单侧下颌骨区注射LY3023414,观察PI3K-Akt信号通路抑制对局部骨塑建的影响。结果:散发病例共筛选出6104个罕见非同义突变,分析得24条共有信号通路异常。非共患病同卵双胞胎间配对比较未得到阳性结果。Akt基因沉默可抑制成骨和破骨分化;LY3023414可分别减弱β-catenin和NFATc1的PI3K/Akt/GSK3β依赖性激活,抑制成骨和破骨分化;LY3023414局部注射可抑制骨塑建,使小鼠单侧下颌骨发育不良。结论:针对半面短小这类罕见的多基因疾病,通路分析法可能是寻找其遗传学病因的一种有效方法。本研究通过体外和体内实验证实了抑制PI3K-Akt信号通路可抑制骨塑建,推测其可能与半面短小的发生发展有关。
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