【摘 要】
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肥胖Ⅱ型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）是一种由肥胖诱导胰岛细胞受损而引起的机体糖脂代谢紊乱疾病,患者往往表现出过度肥胖和持续的高血糖,伴随着肝、肾、心脏、视网膜、脑血管等多种组织的慢性损害和功能障碍,严重威胁人和动物健康。肝脏是胆汁和牛磺酸的主要合成场所,肝脏功能受损,胆汁酸和牛磺酸合成受阻。前人研究证明,当机体胆汁酸代谢发生紊乱时,可导致胰岛素抵抗以及糖脂代
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肥胖Ⅱ型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）是一种由肥胖诱导胰岛细胞受损而引起的机体糖脂代谢紊乱疾病,患者往往表现出过度肥胖和持续的高血糖,伴随着肝、肾、心脏、视网膜、脑血管等多种组织的慢性损害和功能障碍,严重威胁人和动物健康。肝脏是胆汁和牛磺酸的主要合成场所,肝脏功能受损,胆汁酸和牛磺酸合成受阻。前人研究证明,当机体胆汁酸代谢发生紊乱时,可导致胰岛素抵抗以及糖脂代谢紊乱,进一步加重肥胖T2DM的发生,而补充牛磺酸和牛磺胆酸可调节肥胖T2DM大鼠胆汁酸相关信号通路,对肥胖T2DM有良好的防治作用。胆汁酸和牛磺酸不仅能增强机体抗氧化能力,也能够抑制急性和慢性炎症的发生,但牛磺酸和胆汁酸在肥胖T2DM造成的肝脏损伤中的作用尚不清楚。本课题通过饲喂高脂饲料配合链脲佐菌素（STZ）腹腔注射诱导肥胖T2DM大鼠模型,口服牛磺酸和牛磺胆酸进行干预,检测牛磺酸和牛磺胆酸对肝脏氧化应激和炎症反应相关因子的影响,以期阐明牛磺酸和牛磺胆酸在肥胖T2DM发生过程中对肝脏损伤的调控作用及其可能机制,为应用牛磺酸和牛磺胆酸防治人和动物肥胖T2DM造成的肝脏损伤提供理论依据。试验选取体重180-200g的雄性SD大鼠,随机分为4组,分别为对照组、模型组、牛磺酸组和牛磺胆酸组,适应饲养1周后进行正式试验,预防试验为10周,干预试验为19周,试验结束后采集大鼠肝脏组织及血液样本进行相关指标的测定。试验结果证明:1.牛磺酸和牛磺胆酸处理后肥胖T2DM大鼠肝细胞形态结构规则清晰,血管周围炎性细胞明显减少,血清ALT和AST水平显著降低。结果表明,牛磺酸和牛磺胆酸对肥胖T2DM造成的肝脏损伤有明显的预防和干预作用。2.牛磺酸和牛磺胆酸处理后肥胖T2DM大鼠肝脏SOD、CAT、GSH-Px和T-AOC活力显著升高,MDA含量极显著降低;Nrf2信号通路中Nrf2、HO-1、NQO1和γ-GCS m RNA表达水平显著升高,Nrf2和HO-1蛋白表达水平显著升高,表明牛磺酸和牛磺胆酸能够通过激活Nrf2信号通路提高肥胖T2DM大鼠肝脏的抗氧化能力。3.牛磺酸和牛磺胆酸处理后肥胖T2DM大鼠肝脏M1型KCs标志物CD68m RNA表达水平显著降低,M2型KCs标志物CD206m RNA表达水平显著升高,CD68与F4/80的比值显著降低,CD206与F4/80的比值显著升高,表明牛磺酸和牛磺胆酸能够减少肥胖T2DM大鼠M1型KCs的数量,增加M2型KCs的数量。4.牛磺酸和牛磺胆酸处理后肥胖T2DM大鼠肝脏M1型极化产物IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18、TNF-α、i NOS和NO水平显著降低;LPS-TLR4-NF-κB信号通路中LBP、TLR4、My D88、NF-κB、AP-1和IRF-3的m RNA表达水平显著降低;NLRP3炎症小体信号通路中NLRP3、Caspase1和Caspase11的m RNA表达水平显著降低;JAK2-STAT1信号通路中IFN-γ、JAK2和STAT1的表达显著降低,表明牛磺酸和牛磺胆酸能够通过作用于LPS-TLR4-NF-κB、NLRP3炎症小体和JAK2-STAT1信号通路来抑制M1型KCs所介导的促炎反应。5.牛磺酸和牛磺胆酸处理后肥胖T2DM大鼠肝脏M2型极化产物IL-4和IL-10水平显著升高;调控因子STAT6、PPAR-γ、SOCS1的m RNA表达水平显著升高,表明牛磺酸和牛磺胆酸能够促进M2型KCs极化及其所介导的抗炎反应。本研究结果表明,牛磺酸和牛磺胆酸可通过激活Nrf2信号通路能够提高肥胖T2DM大鼠肝脏抗氧化能力,通过抑制M1型KCs极化以及促进M2型KCs极化减轻肝脏的炎症反应。
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