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背景和目的:弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一种最常见的非霍奇金淋巴瘤,利妥昔单抗的问世虽然大大改善了其预后,但仍有约30%-40%的患者预后不佳,越来越多的资料表明,DLBCL虽在临床特征、病理资料、分期等相同时,对化疗的反应性也不尽相同,对于这一类异质性强的疾病,提出能预测疾病预后肿瘤负荷或者预测预后的新的分子,是我们临床工作中应该探索的目标。在这里,我们试图找出可能预测弥漫大B细胞淋巴瘤结果的潜在生物标志物。本文研究的AhR(aryl hydrocarbon receptor)和ARNT(aryl hydrocarbon receptor nuclear)就是两个关键的标志物。本研究探讨的AhR和ARNT均属于PAS(Per-Arnt-Sim)亚家族成员,有文献报道,AhR和ARNT的活化与恶性肿瘤的发生有着密切的关系,与肾癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌、淋巴瘤等均有相关报道。本研究主要探讨AhR和ARNT的表达与接受利妥昔单抗治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤预后之间的关系。方法:回顾性分析2010年1月至2018年6月吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心93例接受利妥昔单抗治疗的淋巴结内DLBCL患者的临床资料,通过免疫组化方法检测AhR和ARNT蛋白的表达情况。采用χ~2检验或Fisher精确概率法分析其与临床特征的相关性,应用Kaplan-Meier曲线明确其对生存的影响。结果:1.AhR、ARNT表达情况:93例接受利妥昔单抗治疗的DLBCL患者中,根据ROC(receiver operating characteristic curve)曲线,确定AhR和ARNT的蛋白表达阳性阈值为80%,则AhR高表达为(≥80%)有26例(28%),AhR低表达为(<80%)有67例(72%);ARNT高表达为(≥80%)有56例(60.2%),ARNT低表达为(<80%)有37例(39.8%)。2.AhR、ARNT与临床特征相关性:(1)AhR表达与Bcl-6显著相关,在Bcl-6阳性患者中,AhR高表达(≥80%)24例(92.3%),低表达(<80%)48例(71.6%),提示AhR高表达更多见与Bcl-6阳性的患者(P=0.032)。(2)ARNT表达与性别显著相关,在男性患者中,ARNT高表达(≥80%)36例(64.2%),低表达(<80%)15例(40.5%),提示ARNT高表达更多见于男性患者(P=0.024)。(3)ARNT表达与乳酸脱氢酶显著相关,在乳酸脱氢酶升高患者中,ARNT高表达(≥80%)41例(73.2%),低表达(<80%)15例(41.7%),提示ARNT高表达更多见于乳酸脱氢酶升高的患者(P=0.002)。(4)ARNT表达与IPI评分显著相关,在高IPI评分(>2)患者中,ARNT高表达(≥80%)25例(46.3%),低表达(<80%)9例(24.3%),提示ARNT高表达更多见于高IPI评分的患者(P=0.033)。(5)ARNT表达与MUM-1显著相关,在MUM-1阳性患者中,ARNT高表达(≥80%)50例(89.3%),低表达(<80%)27例(73%),提示ARNT高表达更多见于MUM-1阳性的患者(P=0.041)。(6)ARNT表达与Ki67显著相关,在Ki67阳性(≥90%)患者中,ARNT高表达(≥80%)24例(42.9%),低表达(<80%)6例(16.2%),提示ARNT高表达更多见于Ki67阳性(≥90%)的患者(P=0.007)。3.AhR、ARNT与生存:AhR高表达(≥80%)组中位PFS(mPFS)较对照组(AhR<80%)显著缩短,分别为46.0个月和未达到(HR=0.458[0.169-0.920],P=0.034);ARNT高表达(≥80%)组mPFS亦较对照组有缩短趋势(50.0个月和未达到),但组间差异无统计学意义(HR=0.650[0.314-1.359],P=0.260)。亚组分析中,AhR高表达(≥80%)是能够分别超越4疗程后CR(P=0.652,P=0.002)对DLBCL预后(PFS)的不良预后因素;在GCB亚组中,AhR高表达(≥80%)患者中位PFS显著差于对照组(P=0.044),但non-GCB组并没有发现相似结果(P=0.139);此外,在联合Bcl-2的亚组分析中,AhR高表达(≥80%)掩盖了Bcl-2表达对DLBCL预后(PFS)的不良影响(P=0.650,P=0.036),提示AhR高表达(≥80%)的出现可能将削弱Bcl-2的预后价值。而ARNT亚组分析中均没有观察到上述类似结果,但发现分别有78.6%和64.3%表达Bcl-2而低表达(<80%)ARNT患者的PFS和OS低于Bcl-2和ARNT均高表达组的中位值,提示ARNT可能具备独立于Bcl-2的重要预后价值。4.AhR、ARNT预后多因素分析:AhR、ARNT是否高表达(≥80%)结合如下因素(包括年龄、性别、血清LDH水平、B症状、大肿块(≥5cm、IPI评分、4疗程后CR状态)进行COX多因素分析中,AhR、ARNT并非为能够独立影响PFS(HR=0.529 95%CI[0.224-1.245],P=0.145;HR=1.145 95%CI[0.486-2.698],P=0.757)和OS(HR=0.328 95%CI[0.082-1.306],P=0.114;HR=0.663 95%CI[0.164-2.685],P=0.565)的预后因素。而结果显示,IPI评分>2分、4疗程后是否CR是能够独立影响本组DLBCL患者PFS(HR=0.12295%CI[0.048-0.312],P=0.000;HR=4.777 95%CI[1.889-12.082],P=0.001)和OS(HR=0.059 95%CI[0.01-0.357],P=0.002;HR=14.506 95%CI[1.647-127.78],P=0.016)的独立预后因素。结论:1.AhR与ARNT表达密切相关,二者高表达均可能是DLBCL患者的不良预后因素。2.ARNT高表达与升高的血清LDH、IPI评分>2分、MUM-1以及Ki67的免疫组化表达显著相关(均P<0.05),而AhR仅与Bcl-6的表达相关(P<0.05),提示AhR/ARNT高表达可能导致DLBCL患者肿瘤负荷增加。3.AhR高表达是能够独立于GCB亚型、Ki-67阴性、Bcl-2阴性等患者的不良预后因素(PFS),而ARNT高表达对预后(PFS)的不良影响仅独立与Ki-67阴性的患者。