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马来酸桂哌齐特(Cinepazide Maleate)属于哌嗪类钙离子拮抗剂,能高选择性地扩张脑血管、冠状动脉和周围血管,广泛用于治疗脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓塞等疾病。本课题系统地研究了马来酸桂哌齐特的制备工艺及其光致顺反异构现象。本论文以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为起始原料,采用Knoevenagel法制备(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸,(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酸经氯甲酸乙酯活化试剂活化后与N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪“一锅煮”法合成得到桂哌齐特游离碱,再与马来酸成盐后制得马来酸桂哌齐特,总收率59.7%,马来酸桂哌齐特HPLC含量≥99.7%。同时,四氢吡咯与氯乙酰氯酰胺化后得到氯乙酰吡咯啶,氯乙酰吡咯啶再在室温下和无水哌嗪N-烷基化反应制得N-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪,利用溶解度差异法进行分离,收率76.2%,GC含量98.0%以上。建立了反相高效液相色谱法测定(E)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯含量的方法,以二乙胺做柱前衍生化试剂,色谱条件为:选用反相C18色谱柱、甲醇-水体积比70:30为流动相、检测波长306nm、柱温30℃、流速1.0mL/min、进样量10μL。在0.004～0.240 mg/mL范围内线性关系良好,相关系数(R~2)为0.9997,方法的检出限为2.0μg/L(S/N=3),重复性相对标准偏差(RSD)为1.8%(n=6),仪器精密度相对标准偏差(RSD)为0.3%(n=6),加标回收率为100.0%～103.1%。对马来酸桂哌齐特光致顺反异构进行研究发现,在所研究的浓度范围内,马来酸桂哌齐特溶液浓度越低,对光越敏感,反式异构体更容易转变成顺式异构体;波长高于马来酸桂哌齐特的最大紫外吸收波长310 nm的紫外光对顺反异构有显著的影响,而低于其最大波长或紫外光区外的光源对顺反异构影响不大;具有发色团结构的丙酮做溶剂可以抑制顺反转化;紫外吸收剂(如邻氨基苯甲酸)的最大紫外吸收波长大于马来酸桂哌齐特的最大紫外吸收波长时,添加该吸收剂后能够显著地抑制马来酸桂哌齐特的顺式转化,而且抑制率与添加量呈正比例关系;温度对马来酸桂哌齐特的顺式转化没有影响,因而,马来酸桂哌齐特原料药或者其注射剂可室温避光保存。另外,根据光致顺反异构的研究结果开发出了以紫外光照射法制备马来酸桂哌齐特顺式异构体的方法。