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在药物研发和生产制造过程中,研究人员和制药公司均面临着研发费用不断攀升、而上市药物种类不断下降等问题。利用计算机辅助药物设计方法可降低制药过程初始阶段的研发成本,并为后续临床研究提供有活性的化合物。本文以蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)作为靶点进行药物前期开发。PTP1B抑制剂是治疗Ⅱ型糖尿病以及肥胖症的潜在药物。本文综合运用分子动力学模拟、结合自由能计算、相似性搜索以及基于分子对接的虚拟筛选方法,针对三缩酚酸(Trivaric Acid)和二缩酚酸(Nordivaricatic Acid)的已有实验数据进行结合模式和抑制特性的比较分析,探索其结合机理,并对ZINC类药化合物数据库进行虚拟筛选,找出结合性能较好的候选化合物。本文主要研究结果如下：(1)采用分子动力学模拟和MM/GBSA结合自由能计算的方法,研究了三缩酚酸和二缩酚酸两个结构相似的分子在抑制特性上的差异。三缩酚酸和二缩酚酸的结合自由能分别为-28.53 kcal/mol和-21.74 kcal/mol,与IC50实验值0.036 μmol/L和>50 μmol/L相吻合。在分子动力学模拟过程中,三缩酚酸与主结合位点、次结合位点以及连接区域都有相互作用,且结合能量均大于二缩酚酸。相反地,二缩酚酸逐渐游离出原有活性位,此现象说明了二缩酚酸没有抑制性能的原因。(2)对Trivaric Acid的8个相似小分子进行了分子动力学模拟和结合自由能计算,从结合模式上分析发现：在与PTP IB主活性位点相互作用的官能团中,醚基和羰基作为氢键受体的作用强度很小,在形成氢键过程中极不稳定；而羧基或酯基更适合作为与主活性位点氨基酸相互作用的氢键受体。其中,ZINC73815976分子的结合模式较好,可为今后针对主活性位点的抑制剂设计提供有帮助的信息。(3)对ZINC化合物数据库中50万个类药化合物进行分子对接筛选,最终选出10个命中化合物(Hits)。综合这10个化合物的结构特征以及与PTP1B的结合模式发现：在主活性部位有氢键受体,如羧基,羟基,砜基等可形成稳定氢键,并且苯环与Phel82可形成π-π堆叠对稳定构型也有贡献；酰胺键上的N朝向连接部位的Gln262和Asp48两种氨基酸,也形成了氢键：多数Hits以氢键受体或苯环,与次级活性位点的Arg24和Arg254形成氢键或阳离子-π相互作用。本课题为PTP IB抑制剂药物研发工作提供了计算结果较好的化合物,有助于实验上的进一步设计和鉴定,从而推进对Ⅱ型糖尿病的治疗研究。