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叶酸补充是高同型半胱氨酸血症（HHcy）的一线治疗方法。但是有高达40%的HHcy患者不能从叶酸补充治疗中获益。叶酸代谢是一个涉及多种酶的复杂代谢网络,不仅可以直接影响同型半胱氨酸（Hcy）的代谢,而且与DNA甲基化密切相关。DNA甲基化作为一种常见的表观遗传修饰,可以弥补遗传因素影响解释不足的情况。虽有研究结果提示叶酸代谢相关甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（Betaine-homocysteine methyltransferase,BHMT）和 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）基因甲基化与 Hcy 浓度的变化相关,但DNA甲基化对叶酸治疗HHcy效果的影响目前仍不清楚,有必要进一步探究DNA甲基化在叶酸治疗效果中的作用。目的结合影响叶酸治疗效果的环境及遗传因素,分析叶酸代谢相关基因BHMT和MTHFR甲基化水平对叶酸治疗效果的影响,进一步探讨DNA甲基化在叶酸治疗效果中的作用。方法本研究选择2014年07月-12月期间,在河南省郑州市郑州大学第五附属医院神经内科就诊的HHcy患者（Hcy浓度≥15μmol/L）作为研究对象,开展为期90天的口服叶酸（5mg/d）干预治疗。根据干预结束后复测的血浆Hcy 水平将患者分为干预成功组（Hcy浓度<15μmol/L）和干预失败组（Hcy浓度≥15μmol/L）。采用极端样本抽样法,选取299人作为受试对象。使用亚硫酸氢钠处理DNA样本后,采用高通量测序技术检测患者基因启动子区域的甲基化水平。通过三个常见的因果模型:（1）独立关联模型,（2）交互作用模型,（3）中介效应模型,探究DNA甲基化在叶酸治疗效果中的作用。结果1.干预成功组和失败组两组人群中基线Hcy水平、BMI、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、维生素B12水平以及糖尿病、高血压、脑卒中和冠心病史的分布存在统计学差异（P<0.05）。2.经过为期90天的叶酸干预治疗,干预成功组的Hcy下降幅度（40.10%）优于干预失败组（10.18%）。且高血压、脑卒中、冠心病史以及基因多态性对叶酸治疗效果有显著影响（P<0.05）。3.独立关联分析结果显示,BHMT、BHMT1甲基化水平与叶酸治疗效果的联系存在统计学意义（P<0.05）,OR（95%CI）值分别为0.576（0.360-0.921）和0.577（0.361-0.924）。MTHFR甲基化水平与叶酸治疗效果不相关（P>0.05）。4.交互作用分析结果显示,BHMT甲基化水平与环境因素、遗传因素不存在交互作用;MTHFR甲基化水平与冠心病史之间存在交互作用,RERI（95%CI）为6.370（1.449-11.292）。MTHFR基因高甲基化与rs1801133位点多态性在显性遗传模型下存在交互作用（P<0.05）。5.中介效应分析结果显示,BHMT和BHMT1甲基化水平分别介导了rs3733890 对叶酸治疗效果影响的 34.84%（P=0.03）和 33.06%（P=0.044）。结论1.BHMT甲基化水平与叶酸治疗HHcy的效果之间存在关联。2.MTHFR甲基化水平可以通过与环境危险因素以及遗传因素之间的交互作用对叶酸治疗效果产生影响。3.BHMT基因甲基化水平可作为中介因子部分介导其遗传变异与叶酸治疗效果之间的关联。