辛伐他汀是美国默克公司开发的他汀类降血脂药物之一,由洛伐他汀(微生物发酵产品)经半合成而来。目前世界上有多条合成专利路线,本文是基于其中一条路线(引进专利工艺)经过改进,应用于工业化生产。 本工艺由洛伐他汀经过乙胺开环酰胺化,双羟基上保护,甲基化,脱保护,成辛伐他汀铵盐,酸催化环合这六步反应合成辛伐他汀。通过:第一步的密闭微加压法工艺改进,第二步的反应物酸洗控制,第三步的低温一次性加碱法工艺创新,第五步的分段调酸法和加乙酸乙酯时机的控制,第六步的环合工艺由甲苯法到酸催化环合法的完全创新,使得整条工艺路线由引进时的不稳定到能够工业化正常生产,总收率达到60%以上,并且产品质量稳定,杂质可控。同时建立了各步反应终点控制的TLC法和中间体辛伐他汀铵盐质量监测的HPLC法。 该合成工艺过程,保证了洛伐他汀作为起始手性源化合物的特征,也保证了各步反应过程中手性特征的保持。