【摘 要】
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蛋白聚集体的积累是许多神经退行性疾病的典型特征。C9ORF72基因第一个内含子中六个核苷酸重复序列GGGGCC(G4C2)的扩增是肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophiclateralsclerosis,ALS)
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蛋白聚集体的积累是许多神经退行性疾病的典型特征。C9ORF72基因第一个内含子中六个核苷酸重复序列GGGGCC(G4C2)的扩增是肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophiclateralsclerosis,ALS)和额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia,FTD)的最常见原因。携带(G4C2)重复扩增的转录物经非ATG依赖性翻译,产生神经毒性二肽重复蛋白(Dipeptide repeat(DPR):GR,GA,GP,PR,PA)并促成 ALS/FTD的发生。但是目前C9orf72-ALS/FTD的疾病外显率并非100%,提示还有其他机制共同调节其发病。Ubiquilin2(UBQLN2)是另一种ALS致病基因,我们发现UBQLN2与GA蛋白聚集体共定位并相互作用,并且UBQLN2对于GA蛋白聚集体的清除是充分必要的。UBQLN2识别UBR5介导的GA蛋白聚集体泛素化并通过蛋白酶体和自噬系统清除它。UBQLN2的ALS/FTD病理突变部分丧失了对GA蛋白聚集体清除的能力。重要的是,外源表达UBQLN2促进了 GA蛋白聚集体的降解,并部分拯救了 GA诱导的神经元变性和ALS/FTD动物模型中的行为缺陷。我们的研究结果表明,负责蛋白聚集体清除的途径受损是ALS/FTD发病机制的一个重要原因。
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